漫谈慢性乙型肝炎的防治

1漫谈慢性乙型肝炎的防治一、乙肝概述：慢性乙型肝炎（简称乙肝、HBV）是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状。肝大，质地为中等硬度，有轻压痛。病情重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可异常或持续异常。根据临床表现分为轻度、中度和重度。而慢性乙肝携带是指乙肝病毒检测为阳性，无慢性肝炎症状，1年内连续随访3次以上血清ALT和AST均无异常，且肝组织学检查正常者。二、临床术语：1、慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上。2、慢性乙型肝炎：由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。3、HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，ALT（谷丙）持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。4、HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。5、非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。6、乙型肝炎康复：既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBeAg阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于最低检测限，ALT在正常范围。7、慢性乙型肝炎急性发作：ALT升至正常上限10倍以上。8、乙型肝炎再活动：常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受抗病毒或免疫抑制治疗时。HBVDNA和ALT升高。9、HBeAg血清学转换：既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。10、HBeAg逆转：既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。11、临床复发：病毒学复发并且ALT＞2xULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。12、持续病毒学应答：停止治疗后血清HBVDNA持续低于检测下限。13、耐药：在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药，称为多药耐药。三、流行病学：1、据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。22、我国2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。3、HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用（母婴阻断），母婴传播已大为减少。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触不会传染HBV。四、传播和预防：1、乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群。2、乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内接种，越早越好。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。3、对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。4、接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10mIU/mL，可给予加强免疫。5、注意个人卫生，不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套，以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。6、对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。五、职业暴露：当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs10IU/L或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200~400IU，于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。六、病原学：1、HBV属嗜肝DNA病毒科，其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV的抵抗力较强，但65℃10h、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。32、研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)是HBV感染所需的细胞受体。当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半衰期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。3、HBV至少有9个基因型（A~I），我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关，与C基因型感染者相比，B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC。HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。4、在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。5、慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%～10%。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%～35%。非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%～1.0%。肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%。6、HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。七、生物化学检查：1.血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（又名天冬氨酸氨基转移酶AST）：血清ALT和AST水平可部分反映肝细胞损伤程度，但特异性不强，应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。2.血清胆红素：肝在胆红素代谢中具有摄取、结合和排泄功能，其中任何一种功能障碍，均可引起血清胆红素升高，血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，且有出现胆红素升高与ALT和AST下降的分离现象（酶胆分离）。3.血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置。4.凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)：PTA是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化比值(INR)表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。5.γ-谷氨酰转肽酶（GGT）：正常人血清中GGT主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。6.血清碱性磷酸酶（ALP）：该酶广泛分布于人体组织和体液，经肝胆系统进行排泄，当排泄过程中出现异常，那就会引起碱性磷酸酶偏高，临床上常借助ALP的动态观察来判断病情发展，预后和临床疗效。47.总胆汁酸（TBA）：总胆汁酸(TBA)是在肝脏内合成与甘氨酸或牛磺酸结合成为结合型胆汁酸，然后被肝细胞分泌入胆汁，当肝细胞损害或肝内、外阻塞时，胆汁酸代谢就会出现异常，总胆汁酸就会升高。8.胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，测定血清胆碱酯酶活性是评估肝实质细胞损害的重要手段。脂肪肝患者除有三酰甘油明显增高及胆固醇和apo-B明显升高外,血清胆碱酯酶也明显升高,血清胆碱酯酶活性增高还主要见于肾脏疾病,肥胖,脂肪肝,甲状腺功能亢进症等,也可见于精神分裂症,溶血性贫血,巨幼细胞性贫血等.血清胆碱酯酶水平可以作为判断病情程度和预后的一项临床指标。9.甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标。应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析，AFP只反应肝细胞的再生。10、病理学诊断：即肝穿，肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转。八、影像学：影像学诊断影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、CT和磁共振成像（MRI）等检查。1、腹部超声(US)检查：因操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以协助明确肝脏、脾脏的形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变，但容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限制。2、电子计算机断层成像（CT）：目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法，用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质，动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。3、磁共振（MRI或MR）：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT。九、临床分型：临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：1、慢性HBV携带者：多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性者，1年内连续随访2次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无病变或病变轻微。2、HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。3、HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。4、非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，5ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）