细胞因子(Cytokine)

细胞因子（Cytokine,CK）2细胞因子的概念是由免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的一类有多种生物活性的小分子多肽或糖蛋白的总称。调节机体免疫功能；介导炎症反应；刺激造血干细胞的增殖分化；参与组织修复，促进伤口愈合。3按产生细胞monokine（MK)lymphokine(LK)按功能白细胞介素（IL)干扰素（IFN)肿瘤坏死因子（TNF）集落刺激因子（CSF）趋化因子生长因子（GF）细胞因子分类4白细胞介素（interleukin，IL)主要由白细胞产生，介导白细胞和其他细胞间的相互作用。功能：调节免疫应答、介导炎症、刺激造血。目前报道的有30种，归类的18种。5IL主要产生细胞主要生物学功能IL-1单核巨噬细胞免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖分泌抗体。大量产生诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。IL-2T细胞活化T细胞，促进细胞因子产生；刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；促进B细胞增殖和分泌抗体；激活巨噬细胞。IL-4Th2、肥大细胞嗜碱性粒细胞促Ｂ细胞增殖、分化；促进Th0细胞向Th2细胞分化；抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。IL-6单核巨噬细胞Th2细胞血管内皮细胞刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；促进血细胞发育。IL-10Th2细胞单核巨噬细胞抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；抑制T细胞合成细胞因子；可促进B细胞分化增殖。几种主要的ILs功能67干扰素（interferon，IFN）是由病毒或IFN诱生剂诱导机体细胞产生的一种多功能高活性的糖蛋白。功能：抗病毒、抗肿瘤、免疫调节据来源及结构不同分：IFN-α白细胞及感染的组织C产生。I类抗病毒抗肿瘤为主IFN-β成纤维细胞产生I类抗病毒抗肿瘤为主。IFN-γ活化T、NK产生。II类免疫调节为主。8I型干扰素的功能9II型干扰素的功能免疫调节为主，同时有抗病毒抗肿瘤作用。1）上调APCMHC-II类分子表达；诱导上皮细胞和内皮细胞表达II类分子。2）上调靶细胞表面I类分子。3）促进CD4+T细胞向Th1分化。4）拮抗IL-4作用，抑制Th2生成。5）激活MΦ、中性粒细胞、NK细胞。6）诱导靶细胞产生抗病毒蛋白而抗病毒。7）诱导血管内皮细胞表达粘附分子，促进吞噬细胞粘附，进而渗出。10肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）按来源结构不同分TNF-α（恶液质素）：主要由活化的单核巨噬细胞产生TNF-β（淋巴毒素）：活化T、NK产生。作用：杀瘤抑瘤、免疫调节、抗感染、致热、致炎。11TNF的功能1杀瘤抑瘤：直接诱导瘤细胞凋亡；活化单核巨噬细胞间接杀瘤；损伤VEC，促进血栓形成，致瘤组织出血缺氧坏死。2免疫调节：上调Tc表达I类分子、IL2R、IFN-R，促进Tc功能；上调巨噬细胞II类分子表达。3抗感染：阻止病毒早期蛋白合成，抑制病毒复制；刺激肝细胞合成急性期蛋白。4致炎：诱导VEC表达AM并使之分泌促炎因子和趋化因子；诱导血液中白细胞表达粘附分子并粘附VEC，促使白细胞渗出。5致热：直接致热或者刺激单核巨噬细胞释放IL-1引起发热。12集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）能选择性刺激多能造血干细胞和不同发育阶段造血干细胞定向增生分化，形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括GM-CSF、M-CSF、G-CSF、IL-3、EPO、SCF及TPO作用：（1）刺激多能干细胞和不同发育阶段造血干细胞增殖分化。（2）促进成熟细胞的功能。1314CSF主要产生细胞主要生物学功能SCF骨髓基质细胞刺激多能造血干细胞发育；诱导肥大细胞分化。IL-3T细胞诱导多能干和定向干细胞的增殖和分化；诱导中性粒、单核细胞、嗜碱粒细胞活化、增殖分化。GM-CSF活化T、单核巨噬细胞内皮、成纤维细胞诱导骨髓各系前体细胞增殖分化；促进中性粒细胞单核/巨噬细胞分化活化；促进肿瘤细胞生长。G-CSF单核巨噬细胞成纤维细胞刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时间。M-CSF单核巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞刺激单核细胞前体细胞增殖分化；增强单核细胞的吞噬杀伤功能。EPO内皮细胞、肾脏细胞促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。TPO肝细胞、肾细胞、平滑肌细胞刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板集落刺激因子的功能15趋化因子（chemokinefamily）对白细胞有趋化和激活作用的细胞因子。按半胱氨酸排列方式不同分：–α亚族/CXC：其受体为CXCR。如IL8趋化中性粒细胞。–β亚族/CC：受体为CCR。如MCP-1趋化单核细胞。–γ亚族/C：如淋巴细胞趋化因子（LTN)，趋化T、B、NK。–CX3C：受体叫CX3CR。如分形素（Fractalkine，FKN)趋化M、T、NK.16趋化因子趋化白细胞过程17生长因子（growthfactor，GF）一类能刺激细胞生长的因子。包括：TGF-β(transforminggrowthfactor-β，转化生长因子-β)EGF(epithelialgrowthfactor，表皮生长因子)FGF(fibroblastgrowthfactor，成纤维细胞生长因子)NGF(nervegrowthfactor，神经生长因子)；PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，血小板源性生长因子)VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，血管内皮细胞生长因子)等。18TGF-β的功能多种细胞和肿瘤细胞可分泌非活性的TGF-β，经酸或酶作用后显示活性。其对上皮细胞和神经外胚层来源的细胞起抑制作用；对间来源的细胞起刺激作用。功能：1抑制上皮细胞、VEC、T、B增殖；抑制CK和丝裂原诱导的免疫细胞的活化增殖。2促进伤口愈合。刺激成纤维细胞、成骨细胞、神经细胞、某些癌细胞生长；刺激细胞外基质成分生成，利于胚胎发育和细胞修复。19细胞因子受体（CKR）细胞因子受体多为双链结构，一条链为低亲合力受体，双链为高亲合力受体。为跨膜蛋白，也有游离形式存在。细胞因子通过与细胞因子受体结合而发挥作用。20分类按结构分为五个家族，大多CKR属于造血因子受体超家族。1免疫球蛋白超家族（IgSF）2Ⅰ型/EPO受体家族3Ⅱ型/IFN-R家族4Ⅲ型/TNF-R家族5趋化因子受体家族6可溶性细胞因子受体21共用亚单位Ⅰ型CKR多为多亚单位R，其中一种为结合亚单位，另一种为信号传递亚单位。CKR共有的相同的信号传递亚单位，为共用亚单位。如IL3、5共有β亚单位。22可溶性细胞因子受体（sCKR)包括sIL2R、sIL4、5、6、7、8R、sIFN-R、sTNF-R等。作用：1与相应受体竞争配体，抑制该CK的生物活性。如sIL2R。2用于某些疾病的诊断及病程发展和转归的监测。如sIL2R升高表示移植手术后发生了排斥反应。23细胞因子的共同特性理化特性及分泌特点来源和产生特点作用特点抑制性调节24理化特性及分泌特点（1）大多CK是低分子量的多肽或糖蛋白。（2）大多以单体形式存在，少数为双体或三聚体。如IL10IL12双体。TNF为三聚体。（3）CK是由抗原等刺激细胞分泌的，其分泌是一个短暂自限过程。25来源和产生特点1多源性产生细胞有：免疫细胞、非免疫细胞、肿瘤细胞2多向性一种细胞→多种细胞因子一种细胞因子→多种细胞26作用特点作用方式：自分泌（autocrine）旁分泌（paracrine）内分泌（endocrine）非特异性高效性：CK与受体亲和力极高，极微量CK与受体结合，能产生高效能作用。作用强弱：取决于CK局部浓度、靶细胞敏感性和其他CK的影响。网络性：自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于比邻细胞细胞因子发挥作用的三种方式作用于分泌细胞自身27网络性多效性：一种CK→多种作用重叠性：多种CK→同一作用拮抗性：一种CK抑制另一种CK的作用协同性：一种CK增强另一种CK的作用相互诱生：如IL2诱生IFN、IL2诱生IL2-R2829细胞因子的拮抗性30细胞因子的主要生物学一参与和调节免疫应答二介导炎症反应三抗病毒和抗肿瘤四刺激造血五诱导凋亡31一参与和调节免疫应答此类CK主要由活化Tcell分泌。调节淋巴细胞的激活、增殖分化及发挥效应。1活化：IFN-γ、TNF→APC表达MHC-Ⅱ→促进CD4+活化。2增殖分化3效应阶段：IFN-γ激活Mo-MΦ，增强NK毒性，促使CTL成熟等。IL2增强NK的毒性；刺激CTL增殖分化并杀灭微生物。IL4、IL5→嗜酸性粒细胞分化→杀灭蠕虫。32二介导炎症反应包括促炎细胞因子（TNF-α、IL1、IL-6）和趋化因子。1局部炎症反应2发热：TNF-α、IL1、IL-6均为内源性致热源。3急性期反应：感染早期促炎因子能刺激骨髓干细胞增殖释放大量白细胞入血；刺激肝细胞分泌急性期蛋白，激活补体而溶菌杀菌。3334三抗病毒和抗肿瘤此类CK主要由单核-MΦ分泌。1直接抗病毒或抗肿瘤作用I类IFN可诱导正常细胞合成抑制病毒复制的蛋白质；TNF刺激瘤细胞凋亡、溶解。2激活效应细胞产生抗病毒抗肿瘤作用IFN-γ、TNF、IL-2激活MΦ；IFN-γ上调靶细胞表达MHC-I分子。IL-2、IL12、IFN-γ激活的NK，促进效应Tc的生成。3某些瘤细胞高表达IL6、M-CSF等，促进瘤细胞生长。35四刺激造血36五诱导凋亡细胞凋亡（apoptosis）是一种具有时相性和空间性的细胞自主性死亡过程。参与胚胎发育、形态发生、肿瘤消退、炎症反应、正常细胞更新及自身反应性T细胞的清除等。IL-2→T细胞凋亡IL-4→IL-2和LPS活化的单核巨噬细胞凋亡。TNF→肿瘤细胞凋亡IL-2、TNF、IFN-γ→靶细胞表达Fas分子→靶细胞凋亡37诱导凋亡瘤细胞38细胞因子与疾病细胞因子与疾病的发生细胞因子与疾病的治疗39细胞因子与疾病的发生1.参与感染引起的炎症反应如:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等细胞子。2.促进肿瘤细胞生长和转移如：TGF-β、IL-10、IL-6等细胞因子。3.介导免疫性疾病免疫缺陷：IL-2Rγ链基因(X染色体)突变IL-2、4、7、9及IL-15等细胞因子功能障碍（XSCID)I型超敏反应：如：IL-4、IFN-γ等细胞因子。自身免疫性疾病：Th1功能高→IFN-γ、IL-2↑→自身细胞表达II类分子→自身反应性T细胞活化。移植排斥反应：如IL-2、IFN-γ等细胞因子。40细胞因子与疾病的治疗治疗方式：A.CK补充疗法B.CK阻断疗法（1）治疗炎症反应IFN-α：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；IL-10：类风湿性关节炎。（2）治疗恶性肿瘤IL-2：肾细胞癌、黑色素瘤；IL-6McAb:MMIL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(转基因)：多种肿瘤。（3）治疗免疫性疾病超敏反应：INF-γI型超敏反应自身免疫病IFN-β多发性硬化症（MS）IFN-γ、IL-1抑制剂TNF-α的McAb类风湿性关节炎(RA）IL-6McAbSLE。（4）治疗移植排斥IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；抗IL-2受体γ链McAb：移植排斥。（5）治疗造血系统疾病CSFs：造血功能异常EPO：肾性贫血M-CSF：白细胞减少41谢谢！42CK调节免疫应答的增殖分化阶段IL2→T分泌→T生长IL4→T分泌→B生长IL3+IL4→协同刺激肥大细胞增生IL5→嗜酸性粒细胞增生IL12→CD4+→TH1IL4→CD4+→TH2IL4IgEIFN-γ→B细胞类别转换→产生IgG2TGF-βIgA434445IL4诱导B细胞