特发性低促性腺激素性性腺功能减退.

特发性低促性腺激素性性腺功能减退小榄人民医院内分泌科濮先明概述GnRHLH、FSHT、E2GnRH的结构、合成、分泌和释放1971年，Schally和Guillemin分别从下丘脑提取了能刺激腺垂体释放LH和FSH的活性物质，称黄体生成素释放激素(luteinizinghormonereleasinghormone,LHRH)或促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)。GnRH由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的GnRH细胞合成，转运到正中隆起，进入垂体门静脉，到达腺垂体，作用到促性腺细胞，使之分泌、合成LH和FSH。RogerGuillemin（吉尔曼）、AndrewV.Schally（沙利）1971年从猪和羊的下丘脑分离提取黄体生成素释放激素（10肽）。1977年获诺贝尔生理学和医学奖一、GnRH的结构焦谷—组—色—丝—酪—甘—亮—精—脯—甘酰肽活性部位结合部位BBBCAA:焦谷氨酸肽酶B：中性肽链内切酶C:脯氨酸后碳链裂解酶GnRH合成与分泌的调节GnRH的调节：长反馈调节—生殖腺分泌产物（性激素）短反馈调节—垂体分泌产物（LH、FSH）中枢神经系统调节—多种神经递质（NE、神经肽Y、DA和内啡肽）促性腺激素释放激素分泌特点部位：下丘脑弓形神经原分泌模式：脉冲式90分钟一次月经周期频率不一快速促LH卵泡中、后期慢速促FSH黄体-卵泡期转化1/90-120分排卵后1/3-5h脉冲式释放GnRH是下丘脑对腺垂体促性腺细胞的适宜刺激。持续给予GnRH，在初始阶段会增加促性腺细胞释放LH、FSH，随后对LH、FSH的产生呈负调节，减少其分泌。这主要是由促性腺细胞膜GnRH-R减少所致。GnRH脉冲释放的频率对维持适当的血浆LH和FSH水平起决定作用GnRH脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环中的促性腺激素水平下降。连续灌注GnRH，LH释放呈双向反应：初次释放30分钟达峰值，90分钟后开始第二次上升，持续4小时。提示：人垂体中有2个LH池，GnRH作用，使第1LH池快速释放LH，第2池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗粒，释放LH（雌激素可促进此相分泌）。青春期的启动•GABA对GnRH脉冲发生器的抑制减弱，•刺激性神经递质、性激素参与下，再活化，GnRH脉冲分泌的幅度和频率升高•最初是以夜间睡眠时优势逐渐到每90min一次的成人模式，同时促性腺激素对GnRH刺激的敏感性增加，性腺对FSH和LH的反应性增加青春期延迟类型•体质性、低促性腺激素性、高促性腺激素•GnRH脉冲式分泌异常、腺垂体、性腺疾病定义特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathiehypogonadotropichypogonadism，IHH)是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称Kallmann综合征）性腺功能减退的流行病学•欠详细统计原发性腺功能减退男﹥女继发性性腺功能减退男、女相当•不同病种有差异Klinefelter1/1000~2/1000IHH男：女=6：1•无特定发病年龄青少年就诊多分类及临床表现遗传方式的多样性•常染色体显性遗•常染色体隐性遗传•X-连锁遗传表达的不均一性：同一家系具有不同的表型•X-连锁型卡尔曼综合征KAL1基因长约1.5Mb编码1个680氨基酸的糖蛋白，在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性可能是GnRH神经元从胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白。•KAL1基因存在大的或小的缺失点突变和各种无义突变•至于常染色体显性和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和KAL1相似的基因，还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关?•单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因起着关键的作用?•GnRH受体(GnRH-R)基因突变临床表现男性类宦官体型身材过高四肢长躯干短第二性征不发育声音高尖胡须少或缺喉结小或缺阴腋毛少或缺肌肉不发达生殖器阴茎短小、睾丸小或隐睾女性体型身材高四肢长躯干短第二性征无乳房发育阴毛稀少生殖器原发闭经外生殖器幼稚子宫和宫颈小卵巢和附件欠发育•约90%的患者的喉结小，阴毛和腋毛缺如，少数患者可有少量阴毛生长(Tanner阴毛Ⅱ期)。•80%的患者骨龄落后于实际年龄•40%有嗅觉缺失或嗅觉减退。•20%有男子乳腺增生可有小阴茎、隐睾和输精管缺如。•伴发其他躯体或器官异常如面颅中线畸形：兔唇腭裂、腭弓高尖•神经系统异常：神经性耳聋、眼球运动或视力异常红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫•肌肉骨骼系统异常：骨质疏松、肋骨融合第4掌骨短、指骨过长•其他系统异常：皮肤牛奶咖啡斑。肾发育不全或畸形先天性心脏病•身高一般正常少数患者身材矮。•肥胖，智力一般正常诊断•IHH患者在青春期前如无小阴茎隐睾或其他器官或躯体异常一般不易发现。•大多数患者是因为到了青春期年龄无性发育而求医•少数患者有过青春期启动但是中途发生停滞，性成熟过程未能如期完成这些患者的睾丸容积较大，可达到青春期Ⅱ期或Ⅲ期的水平诊断•病史:发育（了解宫内和幼年生长发育的情况是否存在生长停滞）•家族史•体格检查:特殊体型•测定血中LH、FSH水平原发性性腺功能减退LH、FSH升继发性性腺功能减退LH、FSH降低儿童、青少年较难诊断儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水平相似家族史很重要考虑器质性病变时做MRI诊断与鉴别女性继发性性腺功能减退临床诊断血清FSH血清LH低促性腺激素性5mIU/mL5mIU/mL高促性腺激素性40mIU/mL25mIU/mLWarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612性腺功能减退儿童促性腺激素水平特征血清FSH(miu/ml)血清LH(miu/ml)男孩低促性腺激素性0.7±1.00.3±0.4高促性腺激素性49.9±27.021.4±11.3女孩低促性腺激素性1.3±1.40.6±0.6高促性腺激素性104.2±61.332.3±20.9WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612诊断与鉴别•其他垂体激素•骨龄测定•GnRH试验首次刺激后连续静脉输注5-7天，再重复•LH脉冲分析5-10分钟采血1次，连续24小时诊断与鉴别•明确病因原发性性腺功能减退染色体Klinefelter’syndromeTurner’syndrome等组织病理学检查继发性性腺功能减退影像学检查脉冲分析家族史继发性性腺功能减退—原因•下丘脑性GnRH分泌异常垂体合成LH、FSH正常•垂体性GnRH分泌正常垂体合成、分泌LH、FSH异常•下丘脑-垂体继发性性腺功能减退—原因•下丘脑病变下丘脑性闭经运动神经性厌食心理性服避孕药后肿瘤神经胶质瘤其他下丘脑肿瘤继发性性腺功能减退—原因•下丘脑病变浸润性疾病劳伦斯-莫恩-拜达尔（Laurence-Moonsyndrome）综合征帕瑞达-威利（Prader-Willi）综合征Bardet-Biedlsyndrome脑外伤慢性、急性系统性疾病颅脑照射连续应用GnRH类似物药物继发性性腺功能减退—原因•下丘脑病变孤立性GnRH缺乏特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）Kallmann综合征先天性肾上腺发育不良（AHC）男性表型1.TSH，T4，PRL2.Testosterone,FSH,LH性腺功能减退根据FSH,LH重复高低或正常高促性腺激素性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退染色体检查MRI正常异常正常异常46,XY47,XXY46,XX45,X/46,XY下丘脑性垂体瘤或占位进食失调,应激,运动,CDPIHH染色体检查LaymanLEndocrinolMetabClinNAm36(2007)283-296性发育异常1.TSH，T4，PRL正常2.Testosterone,FSH,LH性腺功能减退根据FSH,LH重复低低促性腺激素性性腺功能减退MRI正常下丘脑性进食失调,应激,运动,CDPIHH不同运动项目运动员月经不规律的患病率项目研究者及年代运动员人数患病率%总体人群Petterson197318622Singh19819005体重限制项目芭蕾Abraham19822979Brooks-Gunn19875359Feicht19781286-43Glass19786734径赛(跑步)Shangold198239424Sanborn198223726非体重限制项目自行车Sanborn19823312游泳Sanborn198219712运动致继发性性腺功能减退•体脂含量22%正常月经周期需一定体内脂肪•运动应激皮质激素抑制体重限制能量丢失LeptinGnRHWarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612继发性性腺功能减退—原因•垂体性垂体部位病变泌乳素瘤颅咽管瘤其他垂体肿瘤其他良性肿瘤和囊肿垂体卒中浸润性疾病颅脑照射WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612关于IHH与体质性青春期延迟的鉴别氯丙嗪兴奋PRL试验•理论基础：是氯丙嗪具有拮抗下丘脑多巴胺能神经元释放多巴胺的作用因而解除了多巴胺对垂体泌乳素细胞的抑制使PRL分泌增多•IHH患者往往不是单一的GnRH分泌缺陷可能亦存在下丘脑其他方面(包括PRL分泌的调节)的功能异常此外性激素可以改变垂体泌乳素细胞对多巴胺抑制作用的反应性，促进PRL的合成和释放•试验宜在上午8～9时进行，氯丙嗪剂量0.33mg/kg肌内注射，于-15015，30，45，60和90min分别在前臂静脉采血测定PRL。•结果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都15μg/L；未经治疗的IHH患者5μg/L。经过HCG或睾酮治疗6个月的IHH患者的PRL峰值达到了正常成年男子水平。36hGnRH脉冲治疗前后GnRH兴奋试验•GnRH100μg单次静脉推注于-15，0，15，30，45，60和90min分别采血测定LH和(或)FSH•特发性青春期延迟的LH反应峰高高于IHH，但是45%有重叠，FSH峰值两组无差异。•接着通过脉冲泵每90min皮下注射GnRH5μg，连续36h。然后重复GnRH100μg单剂兴奋试验•结果第2次兴奋试验LH峰值在特发性青春期延迟组比IHH组高5倍，峰高的绝对值在特发性青春期延迟组3U/L，IHH组≤3U/L△FSH/△LH比值特发性青春期延迟组0.55，IHH0.5GnRH激动剂兴奋试验•试验第1天晨8时前臂采血测定LH，FSH和睾酮•次日凌晨4时皮下注射曲普瑞林(tryptorelin)0.1μg/ml•24h后(第2天晨8时)再次采血测定LHFSH和睾酮•特发性青春期延迟组LH峰值升高20U/L，FSH升高10U/L睾酮升高3倍；IHH组LH峰值升高3U/L，FSH升高2U/L，睾酮无变化GnRH兴奋试验时间(min)-1503060120LH(IU/L)0.210.182.793.463.45FSH(IU/L)1.281.394.185.37.01去氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)测定•DHEA和DHEAS是肾上腺皮质功能初现的标记物•正常儿童在青春期启动前约2年(约在年龄6～8岁时)血浆DHEA和DHEAS开始升高，而其他肾上腺皮质类固醇的水平无变化，称为肾上腺皮质功能初现•DHEA和DHEAS水平的升高在20～30岁达到高峰此后逐渐下降特•发性青春期延迟患儿的肾上腺皮质功能初现延迟发生而IHH患者如期发生•如果患儿年龄超过6岁通过测定血浆DHEA和DHEAS水平，有可能将这2种情况鉴别开来，即IHH患者的DHEA和DHEAS水平显著高于特发性青春期延迟睾酮测定•如果上午8时的睾酮水平0.7nmol/L，提示睾丸在15个月内开始增大(4ml)，预示着青春期启动将发生，患者很可能是特发性青春期延迟