王拥军针对“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010”答疑荟萃321

王拥军针对“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010”答疑荟萃问：临床中我们这里用低分子肝素太多，比如对于肢体活动障碍的患者常规应用低分子肝素。用的时间约7-10天，这就不能应用阿司匹林肠溶片（因为指南上说不联用），请问这是不是对治疗有影响？指南说如果不能溶栓，48小时内要尽早应用阿司匹林，当然脑栓塞除外。答：对于非心源性脑栓塞患者，一般不主张使用肝素治疗。1995年新英格兰杂志上香港威尔士医院的研究结果（FISS研究，NEnglJMed.199514;333:1588-93），研究发现缺血性卒中48h内使用低分子肝素可以改善6个月患者的预后。但是1997年发表的IST研究不支持这个观点。低或中等剂量UFH皮下注射治疗急性脑梗死的随机对照试验(IST，Lancet.1997May31;349(9065):1569-81)显示：虽然肝素可降低卒中的早期复发，但不能降低6个月时的死亡和残疾的比例，并且出血风险增加。IST研究发现对于大动脉闭塞性卒中的亚组患者，早期使用肝素似乎有效。正因为如此，香港大学比较了合并大动脉闭塞性疾病的急性缺血性卒中低分子肝素与阿司匹林的疗效。并于2007年发表于柳叶刀神经病学（LancetNeurol.2007May;6(5):381-2），研究发现大动脉闭塞性急性缺血性卒中的患者使用低分子肝素相比阿司匹林没有显著的获益。对于大动脉粥样硬化特别是颅内大动脉硬化的患者，需要更进一步的研究。具体内容可以参考《低分子量肝素在脑血管疾病中应用的专家共识》：1.临床上对房颤、频繁发作一过性脑缺血性发作（TIA）或椎-基底动脉TIA患者可考虑选用抗凝治疗。2.低分子肝素并非适用于所有急性缺血性卒中患者。3.所有卒中患者积极进行颅内外血管检查，包括脑血流图、血管造影或磁共振血管造影、CT血管成像等。4.对于合并颅内血管狭窄的急性卒中患者，低分子肝素治疗有效。5.如果患者因房颤、夹层动脉瘤等，拟长期应用华法林，治疗卒中时可以考虑应用低分子肝素。问：请问目前缺血性卒中急性期是否常规使用大剂量阿司匹林？大剂量的疗程是多长时间？答：“大剂量”阿司匹林一般是指每天超过325毫克。关于急性缺血性卒中急性期阿司匹林的剂量问题，我们可以看看目前指南的推荐。2007AHA卒中早期指南推荐给予325mg阿司匹林，2008ESO指南推荐发病48h内应该给予160–325mg阿司匹林治疗，2008ACCP指南推荐160–325mg阿司匹林。所以急性缺血性卒中48h内阿司匹林至少150mg。至于疗程一般要2周，2周后按照二级预防进行抗栓治疗。问：有时临床可见到阿司匹林、氯吡格雷、奥扎格雷、低分子肝素同时应用，不知道这种使用有没有依据？是否需要监测凝血？答：这种方法循证医学证据不足。问：CAPRIE（clopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents，1996年，Lancet）研究组历时3年，19815例病人入组，比较氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d的作用。结论是氯吡格雷优于阿司匹林,是针对卒中二级预防的.那么请问,目前缺血性卒中急性期针对不同的亚型抗血小板治疗如何选择?有没有ASA,氯吡格雷,双嘧达莫加阿司匹林对急性缺血性卒中预后影响方面的循证结果?答：阿司匹林用于卒中急性期抗栓治疗证据较充分。IST（Lancet1997;349:15691581.）和CAST(Lancet1997;349:1641–1649.)这两个大型的研究都证实发病48h内的缺血性卒中使用阿司匹林是安全和有效的。氯吡格雷、双嘧达莫和Aggrenox还缺少用于急性卒中的证据。血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂阿昔单抗因为增加出血的风险，其临床试验提前终止（Stroke2005;36:880–890,Stroke2008;39:87–99.）问：请问对于错过了溶栓时间窗的病人，我们基础医院的医生应该怎么做才不失为一种有效的治疗？答：大量的研究都证实纤维蛋白原是卒中和心肌梗死的危险因素，但是急性缺血性卒中使用安克洛酶降纤治疗的STAT（JAMA.2000May10;283(18):2395-403）和ESTAT试验（Lancet2006;368:1871–78）却取得了矛盾的结果。为此2009年ASP小组把STAT研究和ESTAT研究的数据放在一起重新进行了分析（JStrokeCerebrovascDis.2009Jan;18(1):23-7.），作者认为之所以会产生矛盾的结果，是因为用药方法的问题。使用最快速的注射方式(安克洛酶0.167IU/kg/h)，3小时内注射完毕，可以达到最佳效果，而产生最少的ICH副作用(因为注射时间较短，所以可以较快回复纤维蛋白原水平，避免长时间的低纤维蛋白原血症而出血)。正是按照这个调整的用药方案，2009年10月ASP研究小组发布了ASP研究结果。但是结果仍然让人遗憾，没有发现安克洛酶的有效性。所以急性缺血性卒中6h内使用降纤治疗还缺少充分的证据。问：关于溶栓的问题：第6版的神经内科学在溶栓的适应症中说:①静脉溶栓在NIHSS＞4分时就可以，但是如果一个病人只有言语笨拙、右侧中枢性面、舌瘫（轻度麻痹）、右侧上、下肢轻瘫（肌力Ⅴˉ级）、右半身痛觉减退，这样的还需要溶栓么？答：关于静脉溶栓的入选标准，目前美国、加拿大、欧洲的指南都没有规定NIHSS的下限。所以按照这些指南，你所说的患者可以溶栓治疗。之所以有人认为静脉溶栓选择的患者NIHSS最好大于4分，缘由NINDS研究。GladstoneD（Neurology.2000Dec12;55(11):1649-55）分析NINDS数据后认为：NIHSS评分小于5分和大于20分都不能够获益。我院规定NIHSS4分为静脉溶栓研究的入选标准。②动脉溶栓的适应症是大动脉闭塞引起的严重卒中患者，这个严重是指意识障碍重还是指瘫痪重？重到什么程度选择动脉溶栓？答：谈到动脉溶栓，就必须提到PROACTII研究。PROACTII研究告诉我们对于发病6h内的急性MCA闭塞的患者，动脉溶栓能够改善患者90天的结局。当入选时NIHSS评分11-20分时，患者才能获益。NIHSS4-10分和21-30分，都不能获益。所以我认为这里说的“严重卒中患者”是指：MCA闭塞，同时NIHSS评分11-20分。③病人来院时血压＞200／120mmhg时，用尼莫通泵入或硝苯地平片舌下含服等可把血压控制在180／100mmhg时，这算不算经积极的降压而达到的要求范围？这样的病人还溶不溶栓了？答：可以溶栓。不过应该避免使用硝苯地平片舌下含服。④如果病人为大脑中动脉的进展性中风来院时间已超过4.5小时，又不能动脉溶栓，这时如果必须选择静脉溶栓时选择rt—PA还是尿激酶更好一些？答：这时候已经无法选择静脉溶栓治疗了，所以无从谈起选择哪一种药物更好。问：:对频繁发作的TIA和进展性中风如果不适合溶栓或造影检查的，纤维蛋白元也不高，也口服了阿司匹林300毫克／每日及辛伐他汀等，可病情还不能控制的病人，下一步选择什么治疗方案更好一些？这时为了控制病情可与抗凝药合用不？答：尽管还没有证据显示他汀类药物对卒中急性期有效，但是有证据支持阿托伐他汀对于卒中二级预防有效。所以选择他汀类药物类型还需要考虑。进展性卒中的原因很多，应该根据不同的病因选择不同的治疗方案。比如脑保护、降低颅压、全身并发症控制、抗栓治疗（包括动脉或者静脉溶栓）、扩容等。关于抗凝药物的使用可以参考《低分子量肝素在脑血管疾病中应用的专家共识》问：在缺血性脑血管病的急性期哪一类的脑保护剂治疗更具有循证医学证据？答：还没有。问：9月份在卫生部网站公布了《缺血性脑卒中筛查及防控指导规范（征求意见稿）》，其中有“缺血性卒中/TIA的抗栓治疗”内容如下。“缺血性卒中/TIA的抗栓治疗抗血小板1、非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和病因不明性），为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他任何药物替代。2、缺血性卒中/TIA后，应尽早启动抗血小板治疗。”尽早启动有没有一个时间概念？在多少小时内启动？答：48h内缓释双嘧达莫（200mg）与阿司匹林（25mg）复方制剂（2次/d）均可作为首选的抗血小板药物。”问：上述药物均可作为首选的抗血小板药物，是否意味着不用根据危险分层选择抗血小板药物种类？答：不是，应该根据危险进行分层管理。Essen评分为一种实用有效的分层方法，ESRS≥3分的高危患者应该给予更强化的二级预防治疗策略。CAPRIE卒中亚组中6431位卒中患者，计算ASA和波立维组每一危险因素评分相对应的复发性卒中发生率。再发卒中的高危患者包括动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病，易损斑块或动脉-动脉栓塞的患者。在ESRS评分≥3分的高危患者中，波立维优于阿司匹林。因此ESRS评分≥3分的高危患者应该给予波立维二级预防抗血小板治疗。问：“依据各种抗血小板治疗药物的获益、相应风险及费用进行个体化治疗。”如果真正依据各种抗血小板治疗药物的获益、相应风险选择用药，那最好的药物就是氯吡格雷，但是如果把费用算进去，那只有阿司匹林了。请问天坛、协和、宣武等医院的抗血小板治疗药物是用氯吡格雷还是阿司匹林？（二级预防）问：“动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病者优先考虑氯吡格雷（75mg/d）。”我看临床上大部分病人都属于这一部分病人，也就是说绝大多数的脑梗死病人都应该优先考虑使用氯吡格雷了。王教授您是怎样认为的？您治疗的脑梗死病人，用氯吡格雷的多还是用阿司匹林的多？大约比例各占到多少？答：经济情况的确可以决定患者的依从性。我的病人使用阿司匹林和氯吡格雷的比例大概是1：1问:“伴有不稳定性心绞痛、无Q波MI或冠脉支架置入术者，氯吡格雷和阿司匹林联用(氯吡格雷300mg首剂量，此后75mg/d)+阿司匹林(75~150mg/d)，治疗应持续9~12个月。”所谓的伴有不稳定性心绞痛、无Q波MI或冠脉支架置入术者，请问王教授，有没有时间限制，也就是说无Q波MI或冠脉支架置入术者在患病后或者冠脉支架置入术后多长时间以内患脑梗死按照氯吡格雷和阿司匹林联用(氯吡格雷300mg首剂量，此后75mg/d)+阿司匹林(75~150mg/d)，治疗应持续9~12个月这个原则去处理。如果一个病人1年前诊断为无Q波MI或者1年前行冠脉支架置入术，现在又患脑梗死，本来氯吡格雷已经停用了，请问王教授该病人是否还是氯吡格雷和阿司匹林联用？答：此处“伴有不稳定性心绞痛、无Q波MI或冠脉支架置入术者”是指与卒中同时伴有“不稳定性心绞痛、无Q波MI或冠脉支架置入术者”。问：“不适于抗凝的心源性脑栓塞患者，应给予抗血小板治疗。”抗凝治疗1、对于伴有持续性或阵发性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐服用抗凝药华法林，并调整剂量（目标INR是2.5，INR范围2.0-3.0）。2.对于无法口服华法林的患者，推荐服用阿司匹林75-100mg/d+氯吡格雷75mg/d。”请问王教授对于无法口服华法林的患者长期服用阿司匹林75-100mg/d+氯吡格雷75mg/d吗？答：ACTIVEA研究在线发表于新英格兰杂志（NEnglJMed.2009Mar31），这个研究认为对于不适宜VitK拮抗剂治疗的心房颤动患者，与单独使用阿司匹林相比，使用阿司匹林+氯吡格雷增加了出血风险，但是可以降低主要血管事件的风险，特别是卒中风险。这个研究为不适宜抗凝的房颤患者提供了一种新的抗栓治疗方法。当然这个研究存在一定的缺陷，比如“不适宜抗凝”的标准。大约3/4的患者之所以“不适宜抗凝”，是由于医生主观的判断或者患者的意愿，只有1/4患者才是真正的存在出血风险的患者。ACTIVEA是今年3月底发布的，相信我们的专家共识也许会做出相应的改动。这里往往存在一个误区，适宜抗凝的患者我们到底选择华法林抗凝治疗还是选择阿司匹林+氯吡格雷。要回答这个问题可以参考ACTIVE研究家