环境因素与男性不育

环境因素与男性不育近15%育龄夫妇被不育症所困扰，已知的明确病因包括精索静脉曲张、感染、隐睾、性激素水平低下、射精功能障碍等，但仍有30%患者的病因不明确，可能与环境污染因素密切相关。男性精液质量在过去50年几乎下降了50%，近几十年来，环境污染因素的种类和数量迅速增加，环境因素对精液质量的负面影响越来越受到人们的重视，环境因素包括有物理因素、化学试剂、吸烟与嗜酒等方面。人类睾丸的主要功能是合成雄激素和生成精子，是蛋白质和核酸代谢最旺盛的器官，成人睾丸间质细胞每天合成7-8毫克睾酮，而且每克睾丸组织每天生成500万个精子；睾丸的曲细精管上皮有生精细胞及支持细胞两大类，生精细胞可发育成精子；而支持细胞有支持和营养生精细胞的作用。精原细胞经过几个生精周期，有丝分裂和减数分裂，最后发育为成熟的精子需要60多天的分化发育过程。睾丸与附属性腺及管道（附睾和输精管）作为一个整体参与精子输送过程；远端附属性腺：前列腺、精囊、尿道球腺的分泌液也参与组成精液。精子在附睾近端（附睾头部和体部）获得受精的能力，这期间精子在生理、生化和形态上发生了许多变化。因此，精子分化发育过程受很多遗传因素的程序性调控，而且精子运输、获能、受孕过程受内分泌功能及其他内源性和外源性因素的影响。本章节讨论影响男性生殖功能的环境因素以及环境因素影响男性生殖功能的作用环节：影响男性生殖功能的环境因素（一）物理因素1．热高温可改变生精功能，在1941年，McLeod和Hotchkiss首次发现温度升高对精子发生有有害影响，从事高温职业的男性，如面包师、厨师、焊接工、消防员、制陶工及铸造工等，可能暴露于高水平的热辐射之中，热水澡被认为是不育的可能原因之一。2．离子辐射辐射会使睾丸间质细胞和支持细胞发生改变，并且损伤的程度与辐射剂量和持续时间相关。当辐射剂量达到25cGy时，最敏感的增殖性精原细胞开始受损，精子量开始减少，当达到75cGy时，出现少精症。当辐射剂量再升高时，随剂量增加康复时间也延长，当辐射剂量超过400cGy时，康复时间延长至五年，甚至引起生精干细胞受损，导致不可逆性损害。随后Neel等通过对遭受原子弹爆炸、职业性射线暴露和放射治疗病人的研究也证实了上述结果。3．电磁场电磁场来源主要有无线电、电视、磁共振影像设备、输电线、电热毯及电热水床等。磁场通常由家用或工业电子设备产生，频率、强度、波长均不同。50赫兹电流（欧洲）、60赫兹（北美）电流所产生的磁场属于极低频率范围。磁场强度用Teslas(T)来衡量，与电流大小和距离有关。众所周知低频、高强度磁场（10mT，50—60Hz）对人体有害，但正常环境极低频率暴露常常低于0.3mT。近来人们所关心的移动电话的磁场为高频、中等强度。目前比较一致的观点是极低频率磁场对精子发生无影响。Hjollund等的研究进一步证明上述观点。Niehaus等发现移动电话产生的高频、中等强度的磁场能影响仓鼠各种生精细胞的比例。Gldsmith等认为高频磁场可能与睾丸疾病中癌发病率增高有关。无线电企业员工与其它行业相比精子密度下降的比例更高，但也有一些研究不能证实这种关系。4．微波微波是一种频谱在300～30000MHz间的电磁辐射，它不仅用于通讯，也同时用于一些橡胶及塑料制造业，以及一些制陶业和皮革加工业。在1975年，Lancranjan等研究了31例长期暴露于微波中的技术员，并发现70%的研究对象存在性欲变化，74%的研究对象存在轻度的精子密度和活动力下降，但形态正常。在终止暴露3个月后，精液指标有所改善。（二）化学试剂1．杀虫剂如DBCP、Chlordecone(Kepone，一种氯化碳水化合物类杀虫剂)、ethylenedibromide都显示能改变人和动物的精液质量。2．重金属接触铅的工作环境有油漆、铅电池和印刷工业。铅中毒可导致男性生育力降低已广为人知。铅可直接作用于睾丸组织使睾丸纤维化和精子生成减少，还可间接通过对下丘脑垂体轴起作用。此外还有汞及硼等重金属，汞被用于电子器具、温度计、涂料、齿科汞合金的生产；硼则存在于玻璃、肥皂、化妆品生产和皮革上光，以及在一些特殊的杀虫剂中。3．有机溶剂这类溶剂中有很大一部分用于化学和电子工业。Glycolethers是广泛用于涂料、印刷墨水和涂料稀释剂的一类有机溶剂，其作用最敏感的靶细胞是原始精母细胞分裂粗线期的早期和晚期，但大剂量时也会影响精原细胞。苯已被证明可致小鼠睾丸萎缩、少精症和精子畸形。4．环境中的雌激素环境雌激素是环境污染因素中种类最多，对男性生殖影响最大，受到关注最多的外源性内分泌干扰物质，又称为外源性雌激素。环境雌激素活性物质包括：用作药物使用的合成性雌激素、源于食物中的植物性雌激素、谷物中的真菌性雌激素、大量工业污染物和农药。合成雌激素可见于杀虫剂、除草剂和它们的代谢产物(dioxin，DDT，andp，p-DDE，andrelatedchlorinatedpesticides，Kepone，dieldrin，dicofol，methoxychlor)，某些PCBs及一些多环芳香碳水化合物(ploychlorinateddibenzodioxins及lkylphenoliccompounds)，此外还有从实验室塑料器皿、食物生产和包装过程中所用塑料中释放出来的nonylphenol及bisphenol等等。（三）吸烟与嗜酒据统计，美国约有2800万男性和2300万女性主动吸烟，包括儿童在内的60%不吸烟者每天都能接触到烟雾。在烟雾的4000种化学成分中至少有43种致癌物和300多种多环芳烃化合物。每天吸烟20支，精子成活率低于50%，生育后下一代的畸形发生率也较高。长期饮酒的男性可发生慢性或急性酒精中毒，导致50%的精子发育畸形。小结：环境因素影响男性生殖功能的作用环节（一）睾丸前环节睾丸功能受到垂体促性腺激素调控，如果在胎儿时期受到某些化合物影响，出生后可出现睾丸支持细胞数量减少，它可能通过抑制垂体卵泡刺激素（FSH）分泌而间接影响睾丸支持细胞的增殖。可使成人性功能下降、乳房发育以及生精数量下降等症状。（二）睾丸环节睾丸是生物化学合成代谢和核酸代谢最旺盛的器官，每天约合成6-7mg睾酮，每克睾丸组织约产生300-700万个精子。毒性物质对睾丸的直接毒性作用是作用于睾丸的各种细胞成分，包括支持细胞、间质细胞和生精细胞。环境雌激素对间质细胞（Leydig细胞）具有选择性的损伤作用，动物实验发现可以影响Leydig细胞的任何发育阶段，直接抑制其睾酮合成能力及睾丸的生精功能。研究证明外源性雌激素可以促使生精细胞凋亡。EEs对睾丸的直接毒性可能影响睾丸内各种细胞成分。Bartlett发现烷化剂EDS可以直接损伤睾丸间质细胞；芳香族化合物对支持细胞有直接毒性作用，从而影响精子发生的数量和质量，其机制可能包括支持细胞Fas表达上调，凋亡增加，生精细胞由于缺乏支持细胞的支持而脱落；生精细胞各个亚型对毒性因素的敏感性不同，毒性作用的后果也不相同。A0生精干细胞受损可以造成不可逆的精子发生障碍；虽然处于增殖期的生精细胞对于毒性物质更敏感，但是能够被生精干细胞所补充；而在生精细胞各亚型中，位于血睾屏障外、在支持细胞基底部发育的精原细胞是对毒性因素最为敏感的细胞。（三）睾丸后环节发现睾丸后环节毒性作用的化学物质大多数是在研究男性避孕药物的过程中发现的。环境毒素可以抑制雄性澳大利亚大鼠附睾上皮多巴胺的合成。上述三个环节中，以睾丸环节最为重要。旺盛的合成代谢和核酸代谢造成睾丸是人体内最易受外界环境因素影响的器官。目前环境雌激素对睾丸各种细胞成分毒性作用的机理研究逐步深入到在细胞分子水平研究。环境激素污染环境及对内分泌和生殖健康效应的影响机制，主要包括4个方面：模拟内源性雌、雄激素作用；拮抗内源性雌、雄激素作用；改变内源性激素的合成和代谢；改变体内性激素受体水平。某些雌激素化合物包括：DDT、DES、BPA、丁基羟甲苯还同时具有抗雄激素活性。