淋巴瘤相关嗜血细胞综合症

淋巴瘤相关嗜血细胞综合症Lymphoma-associatedhemophagocyticsyndrome(LAHS)JournalClub,Jun2011嗜血细胞综合症又称Hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH由多种病因引起（遗传、感染、恶性肿瘤等）过度增殖和激活的T淋巴细胞和单核巨噬（组织）细胞,过高的细胞因子水平骨髓、肝脾、淋巴结中常可见巨噬细胞吞噬血细胞现象表现为持续发热、肝脾肿大、血细胞明显下降、严重肝损可能的机制ImmunolRev.2010;235:10-23.RevMedVirol.2010;20:93-105.TNFα,IFNγIL-1β,6,8,18MacropageactivationControlHLHNK可能的机制CytokinestormTNF-α,IFN-γ血细胞下降脂肪酶高甘油三酯T和巨噬细胞激活纤维蛋白溶酶原激活因子低纤维蛋白原铁蛋白肝脾侵润JankaG.KlinPadiatr.2009;221:278-85.嗜血细胞现象骨髓细胞涂片嗜血细胞综合症1939年Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，称为histiocyticmedullaryreticulosis1966-70年Rappaport和Warnke命名恶性组织细胞增生症（malignanthistiocytosis，MH）1979年Risdall描述了EBV相关的病例1990年Wilson发现原先的MH病例实际是由于EBV感染或T细胞淋巴瘤等引起的继发性嗜血细胞综合症国际组织细胞学会诊断标准HLH-04临床和实验室指标（符合以下8项中的5项）1.发热2.脾肿大3.≥2系的血细胞下降血红蛋白90g/l(4周内婴儿120g/l)血小板100×109/l中性粒细胞1×109/l4.高甘油三酯和/或低纤维蛋白原空腹甘油三酯≥3mmol/l纤维蛋白原1.5g/l5.铁蛋白≥500μg/l6.血可溶性CD25≥2400U/ml7.NK细胞功能下降8.骨髓、脑脊液、淋巴结等发现嗜血细胞现象注：脑脊液淋巴计数或蛋白增高、肝转氨酶增高、LDH增高支持诊断HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.临床分类基因缺陷家族性HLH（主要为穿孔素相关基因缺陷）免疫缺陷综合症X连锁淋巴增殖综合症（SAP蛋白基因缺陷），Griscelli综合症等继发性感染（EBV感染最常见）恶性肿瘤（绝大多数为淋巴瘤）自身免疫性疾病（SLE等）器官移植后/免疫抑制状态MaakarounNR,etal.RevMedVirol.2010;20:93-105Case1男，36岁，朝鲜族诊断：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI1分）侵及左侧上颌窦、皮下软组织、皮肤、鼻咽，咽后和左颈淋巴结2009.9鼻堵2009.11.25日入院12.14IMRT12.18发热12.28血象、肝功异常2010.1.6日死于颅内出血粒细胞1*109/L，PLT39*109/LTG3.96mmol/L，Fe52.8Umol/LALT505u/L，AST574U/L，TBIL128Umol/L，LDH2364U/LCase2女，25岁，汉族诊断：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI2分）侵及韦氏环、下咽、喉、双颈淋巴结2002.8鼻堵间断发热2009.11.27日入院2009.12.14IMRT疗中持续发热2010.1.18血象肝功异常2010.1.19日自动出院Hb92g/L，PLT59*109/LTG2.68mmol/LALT142u/L，AST888U/L，TBIL91Umol/L，LDH1223U/LCase3女，23岁，汉族诊断：鼻腔PTCL（IIEA，IPI0分）侵及上颌窦、筛窦、双颈淋巴结2007.10鼻堵2008.12.1日入院2008.12.14IMRT疗中间断发热2009.1.22血象肝功异常，肺受侵2010.2.13日死亡粒细胞0.8*109/L，PLT24*109/LTG2.03mmol/L，Fe39.6Umol/LALT434u/L，AST411U/L，TBIL91Umol/L，LDH601U/L骨髓检查发现淋巴瘤累及合并嗜血细胞现象Case4男，39岁，汉族诊断：鼻腔NKTCL（IIEB，IPI1分）侵及鼻咽、口咽、上颌窦、筛窦、双颈淋巴结2009.12涕血2011.11鼻堵2012.1月发热间断发热1次/2W2012.2.6淋巴结肿大明显2012.2.17日血象、LDH\AST粒细胞1.2*109/L，PLT68*109/L，脾明显增厚TG2.83mmol/L，铁蛋白5046Umol/L（10倍上限）AST96U/L，LDH856U/L骨髓检查？PET？国际组织细胞学会诊断标准HLH-04临床和实验室指标（符合以下8项中的5项）1.发热2.脾肿大3.≥2系的血细胞下降血红蛋白90g/l(4周内婴儿120g/l)血小板100×109/l中性粒细胞1×109/l4.高甘油三酯和/或低纤维蛋白原空腹甘油三酯≥3mmol/l纤维蛋白原1.5g/l5.铁蛋白≥500μg/l6.血可溶性CD25≥2400U/ml7.NK细胞功能下降8.骨髓、脑脊液、淋巴结等发现嗜血细胞现象注：脑脊液淋巴计数或蛋白增高、肝转氨酶增高、LDH增高支持诊断HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.淋巴瘤相关嗜血细胞综合（LAHS）LAHS是仅次于EBV感染相关HLH,在成人中是最常见类型以外周T/NK细胞淋巴瘤最常见，B细胞淋巴瘤较少EBV相关淋巴瘤中多见机制尚不明确，缺少有效治疗方案预后差，尤其是外周T/NK相关HLH预后更差PediatrBloodCancer.2011;56(4):658-60.IntJHematol.2007;86(1):58-65.AmJClinPathol.2007;127(3):458-64.JFormosMedAssoc.1994;93(5):421-8.LAHS作者年份地区类型例数LAHS（%）吕铮2010中国SPTCL1010%GoRS2004亚洲为主SPTCL10933%CheungMM1998香港NK/TCL517.8%KimGE2000韩国NK/TCL923.3%YehYM2010台湾原发骨髓、肝脾的DLBCL1164%CavalliF2007欧美血管内淋巴瘤5010%CavalliF2007日本血管内淋巴瘤12336%不同病理类型LAHS发生率EBV与LAHS作者年份地区类型(n)总例数EBER+Okamoto2009日本肝脾TCL3,PTCL2,DLBCL5,IVL3,HD11450%Ménard2008法国HD343494%HanAR2007韩国NKTCL14,PTCL8,DLBCL52958%Ohno2003日本BCLT/NK18130100%AlloryY2001法国肝脾TCL2,DLBCL71127%InternMed.2009;48(10):775-81.ClinInfectDis.2008;47(4):531-4.AnnHematol.2007;86(7):493-8.AmJSurgPathol.2001;25(7):865-74.LAHS中EBV阳性率EBV与LAHSEBV阳性的T淋巴细胞比阴性组有更高TNF-α浓度EBV阳性的T淋巴细胞培养液能激活巨噬细胞并促进分泌TNF-α,IFN-γLMP-1能通过TRAFs/NF-κB途径上调TNF-α,IFN-γ表达实验室发现JClinInvest.1997;100(8):1969-79.AmJPathol.2007;170(5):1607-17EBV与LAHSEBVLMP-1TRAF2，5NF-κBTNF-α，IFN-γLAHSCD8+TcellLAHS临床特点作者年份例数类型男：女中位年龄IV期肝脾肿大骨髓受侵HanAR200729T/NK24BCL51.2:14696%93%90%佟红艳200728T/NK28——4293%——64%Florena200213T/NK10BCL31.6:154——46%69%Takahashi200120T/NK201.1:15065%100%____Chang199417T/NK15BCL22:13865%88%____FaliniB19909T/NK92:151——100%89%T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤外周T/NK淋巴瘤-LAHSLAHS临床特点作者年份例数类型男：女中位年龄IV期肝脾肿大骨髓受侵Okamoto200914BCL9T/NK513：15693%————OhnoT200331T/NK13BCL185:11.2:1587185%83%________Shimazaki200025BCL251.2:163——90%88%T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤InternMed.2009;48:775-81.IntJHematol.2003;77:286-94.LeukLymphoma.2000;38:121-30.B细胞淋巴瘤-LAHSLAHS治疗降低细胞因子水平，抑制过度激活的T和巨噬细胞—VP-16+DXM+CSA方案（HLH-04方案）淋巴瘤初诊时和病变进展时伴LAHS—抗淋巴瘤治疗治疗过程中出现的LAHS患者?排除感染、免疫抑制等非肿瘤因素HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):37-49.LAHS治疗控制机会性细菌、真菌的感染—特别是中性粒细胞明显下降时减少CNS出血风险—脑CT检查—输注冰冻血浆、血小板HenterJI,etal.PediatrBloodCancer,2007;48:124-31.LeukLymphoma.2000Sep;39(1-2):37-49.LAHS预后作者年份例数T/NK例数治疗3月1年中位OSHanAR20072924CT(23)5例——1m佟红艳20072828CT(18)3例1例1.5mTakahashi20012020CT(20)6例0——Chang19941715CT(8)3例0——FaliniB199099CT(5)422m外周T/NK淋巴瘤-LAHSLAHS预后作者年份例数类型治疗3月1年中位OSOhnoT200331T/NK13BCL18NA4例4例01例1.2m2mTakahashi200785T/NK34BCL51CT±SCT（16）————15-25%45-66%(3y)Shimazaki200025BCL25CT______9mCT:化疗；SCT：干细胞移植；BCL:B细胞淋巴瘤IntJHematol.2003;77:286-94.AnnHematol.2007Jul;86:493-8.LeukLymphoma.2000;38:121-30.B细胞淋巴瘤-LAHSLAHS预后No-CT:支持治疗；CT:化疗；No-SCT:未行SCT；SCT：干细胞移植作者年份类型例数治疗方法3月中位OSFaliniB1990T/NK9No-CT(4)CT(5)04例1.5W16WChang1994T/NK为主17No-CT(9)CT(8)03例3W8WTakahashi2007T/NK32No-SCT(26)SCT(6)—10%50%(3y)BCL47No-SCT(37)SCT(10)—48%79%(3y)不同治疗方法比较小结LAHS是成人最常见的继发性HLH，发病机制尚未清楚，EBV可能有重要作用HLH以发热、血细胞下降、肝脾肿大、严重肝损，可见嗜血细胞现象为主要特征在SPTCL、NK/TCL、IVL淋巴瘤中多见，以IV期病变为主，骨髓常见受累缺少标准治疗，预后差，化疗是常用治疗手段小结与B细胞相关的LA