第02章网络基础

妊娠期甲状腺相关激素许振河TBG从妊娠6-8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一直持续到分娩一般较基础值增加2-3倍TBG的增加必然带来TT4的浓度增加，所以TT4在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平TSH水平下降，较非妊娠妇女平均降低0.4mIU/L20%孕妇可降至0.1mIU/L以下TSH水平降低发生在妊娠8-14周，妊娠10-12周是下降的最低点增多的甲状腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%-30%，使TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4mIU/L，20%孕妇可以降至0.1mIU/L以下。HCG水平上升，在8-10周达到高峰，浓度在30,000-100,000IU/L其亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺的作用，从而抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20-30%一般HCG每增高10,000IU/L，TSH降低0.1mIU/L甲状腺自身抗体因为母体对胎儿的免疫妥协作用，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降，妊娠20-30周下降至最低滴度，降低幅度为50%左右分娩后，甲状腺抗体滴度回升，产后6个月恢复到妊娠前水平诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠三期（孕早期、孕中期、孕晚期）特异的血清甲状腺指标参考值妊娠三期特异的TSH参考值：孕早期：0.1-2.5mIU/L孕中期：0.2-3.0mIU/L孕晚期：0.3-3.0mIU/L影响正常人群TSH测定值的因素包括所在地区的碘营养状态和测定试剂。本指南列举中国医科大学附属第一医院（沈阳）、天津医科大学总医院和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院制定的4组妊娠妇女血清TSH参考范围。T1期TSH参考值上限（97.5th）分别为3.93mIU/L（DPC试剂）、3.60mIU/L（Abbott试剂）、5.17mIU/L（Roche试剂）、4.51mIU/L（Bayer试剂）。（见表2）鉴于各个地区和医院建立的参考值上限差别很大，显著高于ATA指南推荐的2.5mIU/L的上限。所以本指南建议各个地区和医院建立自己的妊娠妇女TSH参考值。ATA推荐的是妊娠三期特异的参考值，即T1期妊娠1~12周（妊娠早期），T2期妊娠13~27周（妊娠中期），T3期妊娠28~40周（妊娠晚期）。影响正常人群TSH测定值的因素包括所在地区的碘营养状态和测定试剂。本指南列举中国医科大学附属第一医院（沈阳）、天津医科大学总医院和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院制定的4组妊娠妇女血清TSH参考范围。T1期TSH参考值上限（97.5th）分别为3.93mIU/L（DPC试剂）、3.60mIU/L（Abbott试剂）、5.17mIU/L（Roche试剂）、4.51mIU/L（Bayer试剂）。鉴于各个地区和医院建立的参考值上限差别很大，显著高于ATA指南推荐的2.5mIU/L的上限。所以本指南建议各个地区和医院建立自己的妊娠妇女TSH参考值。国内目前报告的妊娠期TSH参考值高于ATA提出的妊娠期TSH参考值显著高于2.5mIU/L同一种测定方法，不同公司试剂的测定值也存在较大差异TSH值还受到碘摄入量的影响同地区的TSH参考值呈现上升的趋势谢谢90年代前，我们对胎儿和新生儿TH缺乏认识，1999年美国学者Haddow在新英格兰医学杂志发表文章，发现与甲功正常的妊娠妇女相比，妊娠中期没有充分治疗的临床甲减和亚临床甲减妇女其后代在7-9岁时的智商减少7分。此后，妊娠期甲减开始受到重视。基础研究显示：母体T4和T3能够通过胎盘到达胎儿体内;妊娠前半期影响胎儿脑发育的甲状腺激素完全或主要来自母体;临床研究：妊娠前半期未完全治疗的甲减妇女导致后代智力下降;母体甲减和亚临床甲减症状不明显，易漏诊。应该普遍筛查还是在高危人群中筛查始终争论不休。国外调查认为普遍筛查较高危人群筛查有更大的效价比，如果仅对高危人群筛查，将会漏诊30%TSH升高的患者，如果仅对高危人群筛查将漏诊81%的甲减妇女。所以，国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期女性开展甲状腺疾病筛查，推荐最好是8周之前所有妇女均要筛查TSH、FT4和TPOAb。妊娠期甲状腺疾病的诊断最重要也最令临床医生困惑。由于妊娠早期HCG的刺激作用，血清FT4水平升高10%~15%，使血清TSH水平降低20%~30%，妊娠10~12周是TSH下降的最低点。因此，妊娠期应该采用妊娠期特异的TSH、FT4参考范围诊断妊娠期甲状腺疾病。中国医大单教授的研究提示美国甲状腺学会(ATA)推荐的标准，即2.5mIU/L作为妊娠早期血清TSH正常参考范围的上限并不适合中国妊娠女性。当TSH超过妊娠特异性参考范围上限时还能够导致后代的智力和运动发育指数下降6-10分，如果妊娠8周之内给予及时足量的L-T4治疗亚临床甲减，其后代的智力将不受影响。根据单教授团队的研究结果，L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择，根据TSH的治疗目标调整L-T4剂量。谢谢妊娠期甲状腺功能异常主要包括妊娠期甲状腺功能减退症(临床甲减、亚临床甲减、低甲状腺素血症)和妊娠期甲状腺功能亢进症。妊娠期甲状腺功能异常对后代的影响主要表现在两个方面：一是增加不良妊娠结局，例如流产、死胎、早产和低体重儿。二是影响后代神经智力发育。甲状腺激素对胎儿脑发育的影响甲状腺激素在胎儿脑发育的过程中起着关键的作用。早在19世纪初，人们就认识到甲状腺激素缺乏可以导致后代智力的明显下降，在严重碘缺乏地区，甚至可导致呆小症的发生。胎儿的脑发育可分为3个时期：第一期是神经元的组织发生、倍增、迁移和器官化，主要发生在妊娠的第0～6个月;第二期是神经元的成熟、突触形成，少突胶质细胞增殖、迁移和髓鞘形成，小脑和海马颗粒细胞增殖、迁移和发育成熟，发生在妊娠第6个月～产后3个月;第三期是大脑功能的成熟期，发生在出生后的3个月～2年。在胎脑发育的全过程中都需要甲状腺激素的作用。自妊娠11周起，胎儿的下丘脑和垂体即开始分泌促甲状腺激素释放激素(TRH)和促甲状腺激素(TSH)，甲状腺组织亦具备了摄碘能力。尽管自妊娠12周起，胎儿的甲状腺即开始分泌甲状腺激素，但直至妊娠中期(大约妊娠第20周)，胎儿的甲状腺功能才完全建立，以合成和分泌足量的甲状腺激素。妊娠早期(12周前)，胎儿的甲状腺激素完全依赖母体提供。而在妊娠12周后直至胎儿出生前，胎儿脑发育所需的甲状腺激素可来源于母体和胎儿自身的甲状腺。甲状腺激素影响脑发育的结构基础是，甲状腺激素的缺乏会影响神经元的迁移、分化、成熟、树突和轴突的生长以及突触形成和髓鞘形成。甲状腺激素影响脑发育的分子机制可能与甲状腺激素的靶基因表达下降有关。甲状腺激素的相关靶基因主要包括以下几大类：①髓鞘形成的相关基因，如髓鞘碱性蛋白(MBP)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、2’3’环腺苷酸-3-磷酸二酯酶(CNPase)和蛋白质脂蛋白(PLP)的基因;②细胞分化与迁移相关基因，如神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经细胞黏附分子(NCAM)的基因及Reelin基因;③突触形成相关基因，如RC3/neurogranin基因、Srg-1基因。④其他一些转录因子基因，如编码钙调蛋白依赖性蛋白激素Ⅳ(CaMKIV)基因、Krox-24/NGFI-A/Egr-1基因、Hairless基因等。妊娠甲状腺疾病对后代神经智力发育的影响妊娠期母体亚临床甲状腺功能减退症是妊娠期最常见的甲状腺功能异常，其是否可影响胎儿的神经智力发育是近年来最受关注的话题。1999年，哈多(Haddow)等在《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)上发表的具有开拓性的研究发现，与甲状腺功能正常的妊娠妇女相比，未经治疗的亚临床甲减妊娠妇女后代智商评分降低7分，7～9岁儿童的运动、语言和注意力发育迟缓。中国医科大学课题组一项回顾性研究收集了l268例妊娠16～20周孕妇的血清，获得单纯亚临床甲减18例、正常孕妇140例，对其后代在出生后25～30个月时进行随访。结果显示，单纯亚临床甲减组的后代智力发育指数和心理运动发育指数较正常对照组分别减低9.98和9.23分最近发表的CATS研究显示，对390例亚临床甲减妊娠妇女在平均妊娠12周3天时启动左旋甲状腺素(L-T4)(150μg/d)干预，其后代3.5岁时的智商与未干预组(n=404)无显著差别。此研究的阴性结果或与2个原因有关：①妊娠12周启动干预时间过晚;②妊娠妇女亚临床甲减程度较轻，TSH中位数平均3.8mIU/L(对照组为3.2mlU/L)。因此目前妊娠期亚临床甲减对胎儿神经智力发育的影响尚不明确，尚需大规模、设计合理的前瞻性流行病学调查。妊娠期低甲状腺素(T4)血症对胎儿发育不良的影响亦尚不清楚。波普(Pop)等的研究显示，血清游离T4(FT4)水平处于第l0个百分位点以下的妊娠妇女其后代的智力评分减低，这些妇女的TSH水平通常是正常的。研究亦发现单纯性低T4血症(TSH正常、TPOAb阴性)的妊娠妇女后代智商减低。荷兰研究(GenerationRstudy)发现，妊娠妇女患单纯性低T4血症(血清FT4低于第5或者第l0个百分位点)对后代(3岁)的语言交流能力产生不良影响，风险升高1.5～2倍。目前为止，还没有单纯性低T4血症随机对照试验的报告，所以对妊娠期单纯性低T4血症的治疗尚缺乏循证医学证据。谢谢妊娠期临床甲减诊断标准是:TSH妊娠期参考值上限，且FT4妊娠期参考值下限。2011年版ATA指南还提出T1期妊娠妇女如TSH10mIU/L，无论有否FT4降低，都可以诊断为临床甲减。但是关于TSH10mIU/L这一标准，学术界尚未取得一致意见。妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH妊娠期参考值的上限（97.5th），血清FT4妊娠期参考值下限（2.5th）。推荐2-2:如果血清TSH10mIU/L，无论FT4是否降低，按照临床甲减处理。妊娠期临床甲减的患病率是0.3%~0.5%；国内报告的患病率是1.0%。国外多数研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，对胎儿神经智力发育也可能有不良影响。妊娠不良结局包括早产、低体重儿和流产等。Abalovich等研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60%；Leung等报告其发生妊娠期高血压的风险增加22%;Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高。引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎，约占80%。其它原因包括甲状腺手术和131碘治疗等。妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是：T1期0.1~2.5mIU/L，T2期0.2~3.0mIU/L，T3期0.3~3.0mIU/L。一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标。妊娠期临床甲减选择左甲状腺素（L-T4）治疗.临床甲减孕妇妊娠前半期（1~20周）甲状腺功能的监测频度是每4周一次。在妊娠26~32周应当检测一次血清甲状腺功能指标。妊娠期亚临床甲减（SubclinicalHypothyroidism，SCH）是指孕妇血清TSH水平高于妊娠特异的参考值上限，而FT4水平在妊娠特异的参考值范围内。妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th~97.5th）。妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局发生的危险。Casey回顾性研究报告，未经治疗的亚临床甲减孕妇的不良妊娠结局风险升高2-3倍。Benhadi等进行的病例对照研究，分析了2497名荷兰孕妇的流产原因，发现高TSH水平增加了流产的风险。Negro等进行的RCT研究筛查了妊娠早期孕妇4000名，对TPOAb阳性和TSH＞2.5mIU/L的孕妇给予L-T4干预,结果证实L-T4干预可以降低发生不良妊娠结局的风险。Cleary-Goldman对10990名孕妇进行研究，发现TPOAb阴性，TSH2.5~5.0mIU/L之间的孕妇与TSH2.5mIU/L的孕妇相比，前者流产的发生风险显著增高[19]。Ashoor等最近报告，由于流产或死胎