第16章抗癫痫药和抗惊厥药

1第十六章抗癫痫药和抗惊厥药2本章要求•1.掌握苯妥英钠、卡西马平、硫酸镁的药理作用、用途及不良反应。•2.熟悉乙琥胺、丙戊酸钠的特点与用途。•3.了解其他抗癫痫药的特点，常用抗癫痫药的选用。3第一节抗癫痫药•癫痫是一类慢性、反复性、突然发作性的神经系统疾病，发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高，而产生阵发性的异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合症。•临床表现为不同的运动、感觉、意识和植物神经功能紊乱的症状。可伴有脑电图的异常，发病率约占人群的0.5%。4正常脑细胞异常高频放电病灶药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）5病因：遗传感染肿瘤脑损伤--瘢痕“GABA学说”P/Q~Ca2＋，Na＋，K+,GABA-R6局限性发作－大脑局部异常放电且扩散至大脑半球某个部位所引起的发作，只表现大脑局部功能紊乱的症状。•单纯性局限性发作，局灶性癫痫•复合性局限性发作，精神运动性发作根据发作时的症状主要分为以下几种类型全身性发作－异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。最常见的为•失神性发作（小发作）•强直－阵挛性发作（大发作）•肌阵挛性发作7•（1）单纯性局限性发作：为大脑皮层局部神经细胞群受病理刺激而引起，表现为一侧面部或肢体肌肉抽搐或感觉异常。如抽搐发展到对侧则可出现意识消失，全身抽搐。•（2）复合性局限性发作（神经运动性发作）：主要表现为阵发性精神失常，病人突然意识模糊，伴有无意识动作，可持续数分钟至数日不等。•（3）部分性发作继发为全面性强直阵挛性发作，也称先兆。81、失神性发作：分典型和非典型发作。典型发作也称小发作，突然意识丧失，动作中断，但不抽搐倒地，持续数秒钟即恢复，每日可发作数十次至百次，多见于儿童。非典型者意识丧失发生和休止缓慢，肌张力改变明显。2、强直-阵挛性发作（大发作）：。病人突然意识丧失，先出现全身强直，然后转为阵挛性抽搐，持续数分钟，最后疲劳性昏睡。如连续发作，持续昏迷者，称为癫痫持续状态。3、肌阵挛性发作：突然、短暂、快速的肌肉收缩，可能遍及全身，也可能限于局部。9抗癫痫药物的作用方式：药物作用抑制放电稳定膜、抑制放电扩散（主要的）10常用抗癫痫药•抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近年来，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。11又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲的钠盐，1908年合成，开始作为镇静催眠药，1938年发现具有抗癫痫作用，是目前常用的抗癫痫药。苯妥英钠（phenytoinsodium）12【药理作用及临床用途】抗癫痫在不引起中枢全面抑制的剂量就能起到抗癫痫作用，阻止惊厥症状的发生。由于作用缓慢，对癫痫持续状态先用苯巴比妥或地西泮等控制症状，再用苯妥英钠预防发作及维持治疗。大发作（强直－阵挛性发作）和局限性发作首选小发作无效，甚至使病情恶化。治疗中枢疼痛综合征对三叉神经痛疗效较好，服药后1-2天见效，疼痛减轻，发作次数减少直至完全消失；对舌咽神经痛也有疗效。该作用与稳定神经细胞膜有关。抗心律失常与影响心肌细胞膜的电生理特性有关，见第19章。治疗室性心律失常。14【作用机制】1、膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流，导致动作电位不易产生）2、增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生等）15膜稳定作用①阻断电压依赖性钠通道使钠依赖性动作电位不能形成，降低兴奋性。（主要机制）②阻断电压依赖性钙通道阻断L型和N型钙通道，抑制Ca2+内流，阻断突触传递；对T型无作用（失神发作无效）。③较高浓度时还能抑制K+外流，延长动作电位时程和有效不应期。16•④对钙调素激酶系统的影响抑制钙调素激酶活性，影响突触传递；抑制突触前膜磷酸化，减少Ca2+依赖的兴奋性递质的释放；抑制突触后膜磷酸化，减弱突触后膜去极化。17【体内过程】口服吸收慢而不规则（约6～10天起效），刺激性强，不作肌注；静注用于癫痫持续状态。血浆蛋白结合率高（85％～90％）。肝脏代谢，约5%原形由肾脏排泄。t1/2与血药浓度相关。低于10μg/ml时，按恒比消除，t1/2为6～24小时，超过此浓度按恒量消除，t1/2达20～60小时。18【不良反应】1.局部刺激碱性强，刺激性大，不肌注。口服刺激胃肠道，与食物同服可减轻；静脉注射可发生静脉炎，注射时应选用较粗大的血管。2.与剂量有关的毒性反应静注过快致心律失常、血压下降。•过量致急性中毒，影响小脑-前庭功能。•（10ug/ml有效控制）•20ug/ml眩晕、眼球震颤、共济失调等•＞40ug/ml精神错乱•＞50ug/ml昏睡、昏迷193.慢性毒性反应（1）神经系统反应眩晕、精神紧张、头痛等。（2）齿龈增生长期应用可使齿龈增生，发生率为20%，为胶原代谢改变引起结缔组织增生的结果。口服Vc可减轻。（3）造血系统反应久用叶酸缺乏→巨细胞性贫血，可能本药抑制叶酸吸收和代谢（抑制二氢叶酸还原酶）。可用甲酰四氢叶酸预防。【不良反应】20【不良反应】（4）骨骼系统加速VitD代谢，长期应用可致低血钙。必要时应用VitD预防。（5）其它反应偶见男性乳房增大，女性多毛症，淋巴结肿大。4.过敏反应及肝功异常皮疹、粒C↓、再障、肝损（2-5%），定期做血常规及肝功能检查。如有异常，及早停药。5.致畸反应孕妇服用可偶致畸胎。如：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等，称“胎儿妥因综合征”22卡马西平(Carbamazepine)又称酰胺咪嗪。结构类似三环类抗抑郁药。最初用于治疗三叉神经痛，并对躁狂-抑郁症有效，现主要用于治疗各种癫痫。23【药理作用和临床应用】1.抗癫痫作用：有广谱抗癫痫作用。复合性局限性发作有良效，为首选药之一大发作和单纯性局限性发作也有效小发作效果差对癫痫并发的精神症状也有效。抗癫痫机制与苯妥英钠相似，包括对神经细胞膜的稳定作用和加强GABA能神经的功能。24【药理作用和临床应用】2.抗躁狂作用锂盐无效的躁狂、抑郁病人应用，副作用少而疗效好。3.抗中枢性疼痛优于苯妥英钠。与稳定细胞膜有关。4.抗利尿促进抗利尿激素分泌，用于神经性尿崩症。25【不良反应】•常见头昏、眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、皮疹、粒细胞减少及血小板减少。•严重时出现骨髓抑制、肝损害。26本类除具有镇静催眠作用外，尚有抗癫痫作用。其抗癫痫作用的机理与加强中枢内GABA能神经的抑制能力有关•选择性抑制病灶的放电，•提高病灶周围正常组织的兴奋阈值，阻止放电向周围脑组织的扩散。苯巴比妥和扑米酮(primidone)27苯巴比妥大发作及癫痫持续状态（临床主张用戊巴比妥）效果好，对单纯性局限性发作及神经运动性发作有效，对小发作和婴儿痉挛效果差。优点起效快，疗效好，毒性低和价格低廉。缺点中枢抑制明显28扑米酮在体内代谢转化为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。药物原型和2个代谢产物均有抗癫痫作用。对大发作和局限性发作疗效较好，对精神运动性发作也有效，但对小发作无效。不良反应为镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等。偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少、血小板减少。29乙琥胺(Ethosuximide)只对失神小发作有效，其疗效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性产生少，是防治小发作的首选药物。对其他癫痫无效。机制①抑制T型钙通道，从而抑制3Hz异常放电的发生。②高于治疗浓度时还可抑制Na+-K+ATP酶，抑制GABA转氨酶。副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲不振及恶心、呕吐等。偶见白细胞、粒细胞减少，严重者出现再障。30早年作有机溶剂用，后发现其本身即具有抗惊厥作用，而且对大多数动物惊厥模型都有效。丙戊酸钠(Sodiumvalproate)二丙基醋酸钠31丙戊酸钠(Sodiumvalproate)•广谱抗癫痫药。•是大发作合并小发作时的首选药。•大发作不及苯妥英钠•小发作优于乙琥胺•复杂部分发作似卡马西平•非典型小发作不及氯硝西泮•对顽固性癫痫可能有效抗癫痫作用机理：(1)增加谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA转氨酶的活性，增加脑内GABA的浓度；(2)稳定神经细胞膜，阻滞Na+通道。不良反应：较轻，如轻微的胃肠道反应。近年发现有肝损害，表现为谷草转氨酶升高，少数有肝炎发生，已有肝衰竭的死亡报告。注意丙戊酸钠的药物相互作用问题。33苯二氮卓类1.地西泮：是治疗癫痫持续状态的首选药物，具有显效快、较其他药物安全的优点。静注偶致呼吸抑制。2.氯硝西泮：是这类药物中抗癫痫谱比较广的药物。可用于各型癫痫，尤其用于小发作，静脉注射也用于治疗癫痫持续状态。对肌阵挛性发作、婴儿痉挛也有效果。3.硝西泮：主要用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。361.根据发作类型选药失神发作首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠抗癫痫药应用注意单纯局限性发作大发作苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥372、是否联合用药？3、长期用药不得突然停药；不随意换药；定期查血象、肝功；过渡式换药!4、致畸、死胎38第三节抗惊厥药(Anticonvulsiondrugs)惊厥(convulsion)是由于各种原因引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩，呈强直性或阵挛性抽搐，常见于高热、子痫、破伤风、癫痫大发作及某些药物中毒等。常用药物有巴比妥类、苯二氮卓类、水合氯醛等，本节介绍另外一个可供静注或肌注的药物：硫酸镁。39硫酸镁（magnesiumsulfate)药理作用吸收作用（肌注或静注）1.抗惊厥作用肌肉松弛、中枢抑制2.扩张血管，降低血压不吸收作用（口服）导泻、利胆临床应用子痫首选破伤风惊厥；高血压危象。40作用机制神经化学传递和骨骼肌收缩均需Ca2+参与。Mg2+与Ca2+由于化学性质相似，可以特异性地竞争Ca2+受点，拮抗Ca2+的作用，抑制神经化学递质和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛（主要减少了Ach的释放)。作用于血管平滑肌，导致血压下降。同时作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失。41不良反应及防治静脉注射速度过快或过量致血镁过高，引起呼吸抑制、血压剧降和心脏停跳而死亡。腱反射消失常为呼吸抑制的先兆，因此，连续用药时应经常检查腱反射。中毒解救：钙剂42思考与练习•1、不同类型癫痫的首选药物各是什么？•2、苯妥英钠的作用特点及临床用途，主要的不良反应与预防措施？•3、硫酸镁抗惊厥的机制是什么？•4、硫酸镁不同给药途径时药理作用有何不同？