主要组织相容性复合体及其编码分子

2019/12/23第五章主要组织相容性复合体及其编码分子石艳春郑源强2019/12/23知识要点•MHC是参与免疫应答、免疫调节的是一个基因家族。MHC通过其编码的MHC分子参与免疫细胞的发育分化、免疫细胞的识活化及免疫应答。学习目标通过本章学习，应当掌握MHC及其编码分子的结构、特征及其生物学功能。了解MHC及其编码分子与临床的关系。前言*组织相容性抗原/移植抗原：代表个体组织特异性的抗原。*主要组织相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen)：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原，或称MHC分子*主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):编码主要组织相容性抗原的基因群。•人类MHC=HLA复合体编码产物：人类MHC分子HLA(humanleukocyteantigen)•小鼠MHC=H-2复合体:编码H-2抗原。*主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC):是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码的产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。•HLA复合体位于人第六号染色体短臂,有224个基因座，全长3600kb。•按基因排列分布分为：MHC-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类基因区。•按其产物的功能分为：经典MHC-Ⅰ、Ⅱ类基因免疫功能相关基因免疫无关基因第一节主要组织相容性复合体MHC的基因结构DPDQDR补体BCAHLAII类HLAIII类HLAI类HumanMHC经典的HLA基因1．经典HLAⅠ类基因（HLA-Ⅰa基因）*包括HLA-B、-C、-A三个基因座。2．经典HLAⅡ类基因*包括HLA-DP、-DQ、-DR三个亚区。*编码产物均为双肽链（α、β）分子。3.HLAⅢ类基因*C4、Bf、C2及TNF等的编码基因（一）高度多态性(polymorphism)1．HLA多态性的形成机制（1）复等位基因（multipleallele）（2）共显性遗传多态性：指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型。MHC的遗传特征截止2012年10月2．HLA多态性的意义*利于群体适应复杂的环境改变，从而维持种群的生存。*个体遗传标志——可用于个体识别。*无关个体1/109不利于寻找同种移植物供者。（二）单体型遗传•单体型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上的等位基因组成，也称单元型遗传。•HLA单体型遗传：HLA复合体乃紧密连锁的基因群,其作为整体由亲代遗传给子代。意义：可用于选择移植供者血缘关系和亲子鉴定。•连锁不平衡：群体中各HLA等位基因非随机地组成单体型的现象。A1、B80.019（统计）0.088（实际）（三）连锁不平衡一、MHC分子的分布•MHCⅠ类分子广泛分布于体内所有有核细胞表面，包括网织红细胞和血小板。•MHCⅡ类分子主要分布于抗原提呈细胞（如树突状细胞、单核-巨噬细胞、B细胞）和活化的T细胞的表面。•MHCⅢ类分子主要是一些存在于血清及其他体液中的可溶性分子。第二节MHC编码的分子二、MHC分子的结构1、经典HLA-Ⅰ类分子的α链HLA-I类分子分子结构：(1)肽结合区(2)Ig样区(3)跨膜区(4)胞浆区组织分布：所有有核细胞表面2、经典HLA-II类分子分子结构：(1)肽结合区(2)Ig样区(3)跨膜区(4)胞浆区组织分布：专职抗原提呈细胞活化T细胞胸腺上皮细胞等抗原肽-MHC分子复合物MHC分子的肽结合槽抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础*锚着位与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上专司与MHC分子肽结合槽相结合的位点，称为锚着位。*锚着残基抗原肽该位置的氨基酸残基称为锚着残基。锚着残基锚着残基“pocket”MHC与抗原肽形成复合物Y：酪氨酸V：缬氨酸I：异亮氨酸L：亮氨酸F：苯丙氨酸共有基序与锚着残基(MHCⅠ类分子)共有基序与锚着残基(MHCⅡ类分子)*抗原肽与MHC分子相互作用及其意义：1）抗原肽借助锚着残基与MHC分子抗原结合槽结合；2）不同MHC等位基因产物，其抗原结合槽存在差异，从而决定其选择性结合不同的抗原肽；3）能够与同一型MHC分子结合的抗原肽，其锚着位和锚着残基往往相同或相似。抗原肽和HLA分子相互作用的特点1）相对选择性：特定的MHC分子凭借所需要的锚着残基选择性结合抗原肽，使二者的结合具有一定程度的专一性。2）兼容性：一种类型的MHC分子可识别并结合含有共同基序的一群抗原肽。3）决定个体对抗原应答强度的差异性*不同MHC提呈同一抗原分子的不同表位；*同一MHC与不同抗原肽结合亲合力不同。三、MHC分子的免疫功能（一）抗原加工与提呈*MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽复合物→以MHC限制性的方式供T细胞识别→启动特异性免疫应答。（二）参与T细胞分化发育及MHC限制性与中枢耐受1.参与T细胞在胸腺内的分化、发育2.T细胞与其他细胞间相互作用的MHC分子限制性3.参与中枢耐受的建立T细胞在胸腺的分化（三）作为调节分子参与固有免疫应答1、补体成分2、调节NK细胞活性3、参与免疫应答的遗传调控•MHC的调控NK细胞功能一、HLA与器官移植*供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度。二、HLA表达异常与临床疾病*多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如；*自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。第三节HLA与医学三、HLA与疾病的关联*携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。(例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎)。四、HLA与法医*HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。五、HLA的其他临床意义*HLA与输血*HLA与母胎关系•HLA与疾病的关联2019/12/23本章小结与知识拓展•⒈HLA表现为多基因性，即HLA复合体由经典的HLA基因和免疫功能相关基因两大类组成。•⒉HLA具有极为丰富的多态性，是导致个体间免疫应答能力和对疾病易感性出现差异的主要免疫遗传学因素；HLA在遗传过程中表现为单体型遗传，并呈现连锁不平衡的特征。•⒊经典HLA基因编码的HLA分子提呈抗原肽供T细胞识别，启动获得性免疫应答。非经典HLA属于免疫功能相关基因，编码产物参与调节固有免疫。•⒋HLA与器官移植、疾病的发生、发展关系密切。•知识拓展：HLA与疾病关联的研究进展