病例报告表的设计

病例报告表的设计中山大学肿瘤防治中心CTC2009/6/11郭颖什么是病例报告表病例报告表（CaseReportForm,CRF），指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据——中国2003《药物临床试验质量管理规范》GCP一种印刷的、可视的或者是电子版的文件,用于记录并向申办者报告每个受试者的所有试验方案要求的信息——人用药品注册技术国际协调组织(ICH)的GCP病例报告表(CRF)的功能是临床试验中获取研究资料的重要手段，是收集数据的工具，是收集、记录和保存临床试验资料的载体记录了试验方案中对受试者要求的所有信息,是研究方案（protocol）的准确体现方便记录和计算机整理、分析，是该研究统计、总结、报批的重要依据,是今后申办者和临床研究人员惟一能够有权保留的试验数据资料CRF设计的重要性临床研究的过程就是临床研究人员完成CRF的过程,如果所有的数据填写经核查合格,进入统计阶段,这试验就基本结束了。至于这一新药是否有效或这新的治疗方法是否有效,完全由试验数据来决定。但如果CRF设计不合理、填写混乱,各种数据无法统计,即使是个好药或一个十分漂亮的试验方案,也不能得出科学、可靠的结论来,这样不仅使一个好药失去了上市的机会,还浪费了很多资源和人力物力。正确设计CRF是保证收集的资料是否完整准确和临床试验质量的重要内容之一各个国家包括国际组织对CRF在设计形式上没有一致的要求,但总的原则是一致的,即要符合临床研究的各种需要CRF的设计原则（一）完全遵循临床试验方案在临床研究中尽管方案设计得很完善,但若CRF设计不严谨,也将影响统计数据的完整与可靠,进而影响研究结论的可靠性和准确性,如主要数据遗漏，将造成难以弥补的损失临床试验方案中涉及的问题必须在CRF中体现,方案中不关注的信息一定不要出现在CRF中可能非预期的或少见的不良反应，可以记录在“其他”部分。如果方案做出修改,且其修改的内容影响到资料的记录,CRF也要做相应的修改CRF的设计原则（二）全面完整，简明扼要GCP规定,在统计分析中发现有遗漏、未用或多余的数据要加以说明,所以CRF中不应收集和该项研究无关的数据。否则应注明理由只包括与研究目的有关的信息,避免收集不必要的信息，减少重复和交互检查某些临床试验,区分不必要的指标和必要指标需要根据方案的要求、疾病的特点、药物的特性和临床上的实际情况认真考虑,既不漏项也避免设置过多的重复,造成填表工作繁琐和增加出错的机会,监查员的多次检查,数据管理员的核查等一系列人员均增加了很多工作量。CRF内容中各项目、各指标的选取和设计需要精雕细琢，考虑全面总之，需要的数据一个也不能少，不需要的数据一个也不要多CRF的设计原则（三）易于理解,方便填写CRF中的问题要简单明了、意义明确、无歧义,容易理解,易于回答。格式和顺序编排要合理,符合医疗业务习惯和临床试验流程,便于研究人员填写便于统一性、容易量化必要时提供一份填写CRF的指南供使用者参考。CRF的设计原则（四）便于数据录入和统计分析要尽量避免意义不明确的问题，要尽量采用客观化、量化的问题，有些可在旁边设计有助于记忆的提示内容或注释。如“咳嗽:无□+□++□+++□”这时各个等级的含义为：+:间断咳嗽,不影响正常生活和工作;++:介于轻度及重度咳嗽之间;+++:昼夜咳嗽频繁或阵咳,影响工作和睡眠尽量少设计开放性问题,减少文字书写条目的设计形式有2种,封闭式和开放式的；前者只需研究人员进行选择,而后者则要求研究人员用文字填写具体内容；前者的好处是可以减少临床研究人员填表的复杂程度,减少出错的机会,提高工作效率对于选择项均用“□”表示,每个空格必须填写完整，不能缺项指标的分类一般分为四类:数值变量、分类变量、日期/时间变量和文本变量数值变量一般用于记录其值可以连续变化的数据,如身高、体重和一些实验室检查指标。尽量确定该变量所占位数,并在CRF上将位数明确标出如体重□□□.□Kg、身高□□□cm如不同研究中心检测值单位不同时，可采用指标的分类分类变量：两值指标:“性别男□女□”“既往手术是□否□”多值指标：将所有问题的备选答案提供给研究者，各选项间互相排斥不重叠，增加“不清楚”、“未测量”和“其他”等选项；如“某项检查正常□不正常□未检□”如“疼痛无□轻□中□重□”，不要设计成，“疼痛有□无□,轻□中□重□”对于复合问题的设计,应设计成多个变量。如“你是否吸烟喝酒?是□,否□”；应设计成“您是否吸烟?是□,否□”……问题应使用肯定句,多重否定容易使回答错误。如““受试者是否没有按方案完成治疗？”等容易答错。尽量减少关联性问题，如必需，应适当归类集中。指标的分类日期变量格式：如记录出生日期,访视日期,发病时间等。□□□□年□□月□□日文本变量：用下划线表示文本变量在CRF中属于开放型问题,统计中对于文字处理是比较困难的,文字对于录入工作也会带来很多麻烦建议在CRF设计时尽可能减少开放型问题的设计,减少文字描述,，指标量化。将文字变量的回答分类，转变成分类变量，尽量用数字说明问题。什么人设计和质控主要涉及三方：研究医生/研究护士、监查员、数据管理员/统计师研究者：根据受试者的原始观察记录，将数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。监查员：搜集、核对、传递CRF，研究者和数据管理员信息交流的桥梁数据管理员：根据CRF建立数据库、将CRF上的数据输入并整理，以供分析CRF设计不是一项孤立的工作,与前后的方案设计和数据库设计密切相关。在CRF设计的同时,必须有数据管理/生物统计学者的参与和配合,充分考虑CRF的数据录入、统计分析的需要。一般是无碳复写纸，一式三联；申办者、研究中心、组长单位各保留一联每一页的识别标识:页码编号每一页均要有授权许可的填表人签名和填写日期可选择一个设计较好的CRF作为标准模式,以它为参照并按实际需要和特殊性调整、修改。CRF的几大部分内容首页筛选期/基线情况用药观察部分疗效的测量及评价部分合并用药表不良事件SAE完成、及提前终止试验表签字确认页首页显示临床试验名称、受试者、研究者等的基本信息,便于快速查找。内容包括研究题目、试验名称、申办单位、受试者姓名缩写、受试者编号、研究单位、研究者、研究起止日期。页眉页脚包括:临床试验批准文号(限于新药研究)、临床试验单位编号、受试者编号、打印日期号、版本号等。正文CRF每页中页眉包括:临床试验批件号(限于新药研究)、临床试验单位编号、受试者编号、受试者姓名缩写页脚包括:研究者签名、填写日期、页码、版本号等。填表说明目的:详细说明CRF填写的总体原则和要求,指导研究者正确填写CRF，并进行必要的培训。内容包括：填写时用的“笔”、用明确的医学术语填写、勿用缩写或简称、填错时的修改原则、受试者拼音缩写、日期格式、时间格式、允许使用的缩略语表等相关规定。强调填写表格不留空白项的重要性,若数据缺失或未知,则填入“缺失/未知或不知道”举例填写和修改的要求填写清晰、认真、尽量不留空如未知填入“UK”、未做填入“ND”、不适用填入“NA”CRF内容不应涂改，如需更正，应用正确的修改方法：原数据用横线划去，保留原数据记录清晰可见，在旁边填上更正的数据并签名及日期（只有研究者及其授权的人员可以修改CRF）。受试者姓名的填写病例报告表中受试者姓名的写法不得出现病人的姓名全名，用拼音字母缩写姓名拼音缩写四格必须填满，两字姓名填写两字拼音前两个字母，三字姓名填写三字首字母及第三字第二字母，四字姓名填写每一个字的首字母。举例：张红ZHHO张红旗ZHQI欧阳校风OYXF临床试验流程在临床试验中,每一个关键时间点上研究者所应该进行的工作,以确保研究进程正确,防止遗漏。以列表方式列出临床试验的研究流程及试验项目。如,治疗前的信息、治疗过程中观察的项目、治疗结束后随访观察的项目。流程图举例□□月□□日□□月□□日□□月□□日□□月□□日初访随访1随访2随访3日程第0天第7±3天第14±3天第21±3天退出试验日体检实验室检查某些特殊检查某些特殊检查临床评价伴随用药不良事件发药和心绞痛记录筛选期/基线情况入选标准、排除标准人口学特征（姓名拼音缩写、性别、年龄、民族等），疾病一般情况（住院号、诊断、分期等）既往病史、既往治疗（用药名称、时间、剂量等）体格检查和生命体征实验室检查影像学评价、病灶大小，疗效评价入组情况…….给药期根据试验流程图，确定每个周期应该任何给药、做什么检查，各项问题应与方案中规定的检查次序保持一致不同随访阶段所做的检查,应列在不同随访日期页上，Visitbyvisit生命体征、系统体格检查、血尿常规、生化肝功电解质、心电图、免疫指标、标记物、…….影像学检查：B超、CT、MR……随访日期规定一般对于一周随访的日期安排允许7±2天即5～9天都是有效随访日期;二周随访时间允许14±3天,一月随访时间允许30±5天。这种随访时间上允许变动范围称为时间窗。相同检测方法的数据不应重复收集,以免给试验机构造成不必要的工作量和易错,而且需要检查两个数据点的一致性。最好收集原始数据,避免收集原始数据的同时又收集基于原始数据的计算结果。例如,应避免既收集每隔2min测量的5次血压,又收集这5次血压的均值。相关的结局指标/疗效评价根据疗效评价标准确定如肿瘤专业的Recist标准近期疗效病灶部位确认疗效，如完全缓解CR、部分缓解PR、稳定SD、进展PD远期疗效3年生存率、无复发生存率、无病生存率……合并用药用于判断有无违反合并用药的规定包括药物名称（通用名）、使用时间、剂量。举例采用规范的术语标准UMLS(UnifiedMedical、LanguageSystem)、SNOMED、HL-7和ICD-10的编码系统不良事件需首先填写不良反应:有□无□内容包括临床症状、体征、实验室检测指标尽量采用行业规范的不良事件评价标准如美国NCICTC3.0ICH和WHO倡导的主要用于药品不良反应报告的临床医学研究数据编码系统（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities,MedDRA）……名称、起止时间、严重程度分级、和试验研究用药品有无的关系(分为有关、可能有关、可能无关、无关、不能判断)、处理措施转归等严重不良事件严重不良事件Seriousadverseevent,SAE如有SAE,应填写专门的严重不良事件报告表,向管理部门、申办者、研究负责单位伦理委员会报告并签名、注明日期举例完成、及提前终止试验表试验完成情况小结：受试者研究中途退出的原因如因不良事件而终止,因并发其他疾病而终止,违反研究方案终止,失访,和依从性差,受试者主动退出等、退出日期非选项之外的可在“其他”部分用文字描述清楚审核记录或声明试验结束CRF完成后的审核及签名填写CRF的研究者需在每一页上签字,但在最后页应由主要研究者（PI）和监查员对审核承诺签名及日期结语CRF贯穿于临床试验始终，在临床试验中CRF的重要性仅次于研究方案。设计良好的CRF可提高研究人员填写CRF的质量,获得正确、有效的数据;能提高手工核查、数据录入等数据管理的速度,减少疑问报告,提高完整率;能提高统计分析的效率,减少错误的发生。因此,设计良好的CRF是保证获得高质量高水平临床试验的前提，关系到整个临床试验的成败。