流感病毒讲稿

第一张：禽流感病毒传播途径：1，禽类之间的传播：低致病性禽流感病毒一般在野生水鸟中形成稳定的循环。除宿主间的直接传播外,通过含有病毒的水体和污染物的间接传播也是病毒传播的一条重要途径。在自然环境中,悬浮于水中的病毒在17℃时传染性能保持100d以上,而在-50℃以下则可无限期保存。禽流感病毒在冬天无自然宿主迁移的情况下仍能够在结冰的湖水中存活。当禽类在春天返回繁殖后代时,这些禽类及其后代(易感)就会被水中偶尔释放出的病毒再次感染。当家禽与野生禽类共用水源,或者食用已被感染的野生禽类污染的水或食物,病毒就极有可能由野生禽类传播给家禽。家禽一旦受到感染,就会分泌足量的高致病性禽流感病毒,以确保其在一种家禽内及不同家禽间的持久传播。2.向人类的传播病毒的HA和NA糖蛋白针对某一宿主的特异受体类型而产生的适应性改变对于病毒的有效复制至关重要,这意味着病毒经种间传播后,HA蛋白的受体结合部位会发生构型变化。不同流感病毒感染的宿主特定组织可表达多种唾液酸寡聚糖,禽流感病毒普遍对α2,3连接的唾液酸(SA)亲和力最高。,人流感病毒主要对人呼吸道无纤毛上皮细胞上以α2,6方式连接的SA有较高的亲和力,（然而研究发现,在人气管中存在有纤毛的上皮细胞,该细胞具有密度较低的与禽流感受体类似的糖配体,而鸡的细胞中也存在低密度的人源性唾液酸受体,这也解释了为什么人类仍有感染某种禽流感病毒的可能。）人之间流感病毒：主要通过气溶胶（含有病毒的空气颗粒：人说话，打喷嚏）和飞沫传播，经呼吸道进入体内，大量的外来颗粒和雾化飞沫进入肺部，病毒直径太小，1~4微米才可沉积到气道。进入人体的病毒，如果不为咳嗽反射所清除，或不为机体的特异IgA抗体中和及粘膜分泌物中非特异性抑制物灭活，则可感染少数呼吸道上皮细胞。目前还没有证据表明经过正确烹饪（56℃30分钟即可使病毒灭活）的禽肉或禽类产品是人类感染禽流感的来源。3.其他哺乳动物的传播在适宜的情况下,禽流感病毒可传播给不同种类的哺乳动物,经几轮复制和适应性改变后就可成为新的流行毒株。一种人-禽重排病毒H1N2于1992年在英国首次被分离。在美国流行的则是由H1N1、人类的H3N2和禽类的亚型病毒重新组合形成的三联重排病毒(H3N2)。除猪以外,在海洋哺乳动物和马的体内也发现过禽源的甲型流感病毒。在泰国一家动物园内的老虎及其他大型猫科动物因食用含有病毒的死鸡后感染了H5N1,随后这些动物出现了严重的病症并大量死亡。该家动物园还发现病毒可在猫科动物间传播。第二张：流感病毒的靶细胞主要是呼吸道柱状上皮细胞，HA的受体结合位点是其结合到宿主细胞表面半乳糖连接的唾液酸受体上所必需的。宿主细胞可以通过以下机制阻碍病毒的结合《1》特异性免疫应答和分泌特异IgA抗体《2》非特异性机制，如黏膜纤毛清除（咳嗽）或产生结合病毒血凝素的黏蛋白《3》宿主受体（唾液酸）的基因多样化宿主病毒受体在同一物种中高度保守，但禽和人的流感病毒受体有差别这使得禽流感病毒必须发生位点突变才得以实现跨种传播。猪同时具有唾液酸种类多样化及其与人和鸟半乳糖连接的多态性，因此禽流感和人流感都可感染猪。并在共感染的细胞中进行抗原编码基因重组。Part1，一旦流感病毒通过与细胞受体作用（血凝素分子头部外侧：HA1亚基与细胞糖蛋白或糖脂上的唾液酸结合，从而使流感病毒结合到细胞表面。唾液酸与次末端半乳糖的连接决定了病毒宿主特异性）Part2.而粘附在细胞膜上包膜和病毒形成的复合物就会通过网格蛋白受体介导的内吞过程摄入病毒，在细胞内，网格蛋白解离，病毒与内涵体融合，形成吞噬体.（网格蛋白介导:由许多三腿蛋白复合物聚合构成五边形或六边形的网格样结构，覆于有被小泡或有被小窝的胞质面。由网格蛋白装配成的外衣提供了牵动质膜的机械力，导致有被小窝的下凹，也有助于捕获膜上的特异受体及与之结合的被转运分子；调节素是有被小泡中组成外衣的另一类重要的蛋白，它是多亚基的复合物，能识别特异的跨膜蛋白受体，并将其连接至三腿蛋白复合物上，起选择性介导作用。跨膜受体蛋白胞质面肽链尾部，常在一个由四个氨基酸残基构成的区域内高度转折，形成一个内吞信号，由调节素识别它。）Part3,为使病毒RNA释放致细胞之中，内涵体中H+利用M2离子通道进入病毒颗粒内部。经酸化作用，病毒血凝素构像重排并形成促融合蛋白(甲型流感病毒的HA0前体被宿主细胞蛋白酶水解后可形成以二硫键相连的HA1-2二聚体，HA蛋白的大部分位于膜外，近HA2羧基末端的疏水区穿过双层类脂膜，将HA分子嵌在膜上。HA2多肽的羧基末端位于膜内,HA2亚基末端N末端有一个融合肽，对热敏感。当PH为中性时，HA2多肽的第76～126位区域形成一个较大的α螺旋；第56～75位区域形成半环状结构；第33～55位23个氨基酸残基形成另外一个较小的α螺旋。当PH降至5．0～6．0时，HA2多肽的空间构型发生不可逆性改变，第40～105位区域形成一个大的α螺旋，并向前推进约10nm(100A)。这使原来藏在HA蛋白三维结构内部的融合肽暴露，并靠近细胞膜，虽然目前对融合过程的机制尚不完全明了，但推测融合肽移位后可插入细胞膜内，进而介导病毒包膜与胞内体膜融合),当PH降到一定程度时，M2发挥活性终止PH下降，并使HA2融合肽暴露，导致病毒与内涵体膜融合后，病毒RNA在核蛋白复合体（RNP）和M!蛋白的低PH敏感性结合所破坏进而从M1蛋白上分离出来。病毒RNA随后以ATP依赖的方式进入细胞核。病毒脱壳在吸附后20~30min完成Part4,核糖和蛋白复合体被转运至细胞核。在细胞核中，聚合酶与病毒RNA结合，依赖其内切核酸酶酶活性切割病毒RNA同时启动延伸反应。病毒RNA转录产物以mrna存在，并与核蛋白限制性结合。两者再被转运至细胞质，在核糖体上合成病毒蛋白，（有些新合成的病毒蛋白被转运到细胞核，与病毒的RNA结合形成核糖核蛋白复合体。）新合成的病毒蛋白经内质网，高尔基体加工而糖基化，然后转运到细胞膜，与脂质双分子层结合。当它们在细胞质膜达到一定浓度后，核糖核蛋白复合体与M1蛋白聚合浓缩成病毒颗粒，最终，这些颗粒从细胞膜排出，经神经氨酸酶活性作用而释放。具有感染性的病毒颗粒从上皮细胞的顶端通过出芽的方式排至呼吸道，相邻细胞快速感染。从病毒进入细胞到产生新的病毒平均需要6小时。自然突变导致的血凝素裂解位点的变异可显著影响流感病毒的亲嗜性和致病性，其结果是突变病毒可被其他细胞的蛋白酶识别。这可以解释偶有侵袭肠粘膜的病例，则会引起胃肠型流感的患者。也就是说病毒的结合位点决定了流感病毒的传播途径。初期宿主免疫应答：发热：病毒感染后，呼吸道粘膜上皮细胞和免疫细胞迅速产生的细胞因子（如：趋化因子）可以激活免疫细胞，作为重要的内源性致热源。呼吸道症状：病毒的NA可降低呼吸道粘液层的粘度，不仅使细胞表面受体暴露，有利于病毒的吸附，而且还促进含病毒的液体散布至下呼吸道，在短期内使许多呼吸道细胞受损。宿主细胞蛋白合成下调而引起细胞损伤和细胞凋亡，造成急性肺炎和气管炎。后多发展为急性呼吸窘迫综合症（ARDS）