(人卫5版医学免疫学)第十章-T淋巴细胞

第十章T淋巴细胞第一节T淋巴细胞的分化发育•T细胞在外周淋巴器官中的分化发育•T细胞在胸腺中的发育一、T细胞在胸腺中的发育T细胞在胸腺发育过程中获得功能性TCR的表达、自身MHC限制以及自身免疫耐受。依据CD3以及辅助受体CD4和CD8的表达双阴性阶段：TN细胞（triplenegativecell，CD3-CD4-CD8-）DN细胞（doublenegativecell，CD3lowCD4-CD8-）双阳性阶段：DP细胞（doublepositivecell，CD3lowCD4+CD8+）单阳性阶段：SP细胞（singlepositivecell，CD3+CD4+CD8-/CD3+CD4-CD8+）1、T细胞受体（TCR）的发育部位：胸腺皮质。过程：DN阶段：链基因重排，表达链与替代链形成pT：受体，细胞增殖活跃；DP阶段：细胞停止增殖，链基因重排，表达功能性TCR。pT：TCRCD3+CD4+CD8-SPSP细胞2、T细胞发育过程中的阳性选择(positiveselection)部位：胸腺皮质。过程：DP细胞胸腺上皮细胞(TCR、CD4+CD8+)(抗原肽-自身MHC分子复合物)适当亲和力发生结合不能发生有效结合或结合亲和力过高结合MHC-Ⅰ类分子CD3+CD4-CD8+SP凋亡结合MHC-Ⅱ类分子结果：获得自身MHC限制性。3、T细胞发育中的阴性选择(negativeselection)部位：胸腺皮髓质交界处及髓质区。过程：SP细胞胸腺树突状细胞、巨噬细胞（TCR、CD4+/CD8+）（自身抗原肽-MHC分子）高亲和力结合不结合或低亲和力结合凋亡删除存活结果：获得自身（中枢）免疫耐受。第二节T淋巴细胞的表面分子及其作用•TCR-CD3复合物•CD4分子和CD8分子•协同刺激分子•丝裂原结合分子及其他表面分子一、TCR-CD3复合物1、TCR（Tcellreceptor）的结构和功能•所有T细胞表面的特征性标志。•结构：TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体，分别为、链（95%-99%）或、链（1%-5%），含V区和C区。•功能：识别抗原肽-MHC分子复合物。具有双重特异性2、CD3分子的结构和功能•结构：CD3分子有五种肽链，γ、δ、ε、ζ和η链，由三种二聚体组合而成（γε、δε、ζζ或ζη二聚体），通过盐桥与TCR形成稳定的复合物结构，其胞质区含有ITAM。•功能：转导TCR识别抗原所产生的活化信号。二、CD4分子和CD8分子•成熟的T细胞只表达CD4或CD8分子。•主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的传导，又称为T细胞的辅助受体。CD4分子•单链跨膜蛋白；•表达：60％-65％αβT细胞及部分NKT细胞；•功能：可与MHCⅡ类分子β2结构域结合，增强T细胞与APC之间的相互作用并辅助TCR识别抗原，参与TCR识别抗原所产生的活化信号传导过程。•是HIVgp120的受体。•α和β肽链组成的异二聚体；•表达：30％-35％αβT细胞和部分γδT细胞；•功能：可与MHCⅠ类分子α3结构域结合，增强T细胞与靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原，参与TCR识别抗原所产生的活化信号传导过程。CD8分子T细胞活化需要双信号T细胞活化的第一信号TCR特异性结合在MHC分子槽中的抗原肽启动第一信号，经由CD3传导入胞内，T细胞辅助受体CD4/CD8加强信号的传导；T细胞活化的第二信号（协同刺激信号）协同刺激分子：CD28CD80/CD86三、协同刺激分子•CD28•CTLA-4（CD152)•ICOS•PD-1•CD2•CD40L（CD154）•LFA-1和ICAM-1CD28•表达：两条相同肽链组成的同源二聚体，表达于90%CD4+T细胞和50%CD8+T细胞。•功能：与B7（B7.1、B7.2/CD80、CD86）结合，在T细胞活化中发挥重要作用。CTLA-4（CD152）•表达：活化的T细胞；•功能：也能与B7结合，亲和力显著高于CD28，胞质区有ITIM，抑制T细胞活化信号的传导。ITIM免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine-basedinhibitionmotif，ITAM），是由氨基酸残基组成的保守序列，该保守序列中的酪氨酸残基一旦被磷酸化，可募集酪氨酸蛋白磷酸酶，抑制激活信号的转导。ICOS（induciblecostimulator）•表达：活化的T细胞。•功能：配体为ICOSL/B7-H2，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，并促进T细胞的增殖。PD-1（programmeddeath1）•表达：活化的T细胞。•功能：配体为PD-L1和PD-L2，抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌。CD2•又称淋巴细胞功能相关抗原-2(lymphocytefunctionassociatedantigen-2,LFA-2)•表达：95%成熟T细胞、50%-70%胸腺细胞、部分NK细胞。•功能：配体为CD58（LFA-3），介导T细胞与APC或靶细胞之间的粘附，为T细胞提供活化信号。•绵羊红细胞受体CD40L（CD154）•表达：活化的CD4+T细胞。•功能：与APC表面的CD40结合促进APC活化，促进T细胞的活化，促进B细胞活化、增殖、分化和抗体生成，诱导记忆性B细胞的产生。LFA-1和ICAM-1•表达：T细胞、APC。•功能：介导T细胞与APC或靶细胞的粘附。T细胞APCCD28/CTLA-4B7.1/B7.2T细胞活化/抑制ICOSB7-H2T细胞增殖CD40LCD40T细胞及APC(B细胞)活化CD2（LFA–2）CD58（LFA-3）T细胞黏附、活化LFA-1ICAM-1T细胞黏附ICAM-1LFA-1PD-1PD-L1/PD-L2抑制T细胞增殖四、丝裂原结合分子及其他表面分子•导致T细胞非特异性活化的丝裂原有：植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A（ConA）、商陆丝裂原（PWM）；•细胞因子受体（IL-1R、IL-2R、IFN-γR等）；•FasL（CD95L）第三节T淋巴细胞亚群•根据所处的活化阶段：初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞；•根据表达TCR的类型：T细胞和T细胞；•根据是否表达CD4或CD8分子：CD4+T细胞和CD8+T细胞；•根据免疫效应功能：辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、调节性T细胞等。T淋巴细胞亚群分类一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞•初始T细胞：是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。表达CD45RA，存活期短，参与淋巴细胞再循环，主要功能是识别抗原；•效应T细胞：表达高水平高亲和力IL-2R、CD45RO，存活期较短，不参与淋巴细胞再循环至淋巴结的过程，主要向外周炎症部位或某些器官组织迁移，发挥效应功能；•记忆性T细胞：表达CD45RO，存活期长，介导再次免疫应答，分为CCR7+和CCR7-两个亚群。二、T细胞和T细胞T细胞•大多数为CD4-CD8-，少数为CD8+。•主要分布于皮肤和黏膜组织。•抗原识别受体缺乏多样性，只能识别多种病原体表达的共同抗原成分，如非肽类分子，包括CD1分子提呈的糖脂、某些病毒的糖蛋白、分枝杆菌的磷酸糖和核苷酸衍生物、热休克蛋白等，无MHC限制性。•抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用和介导炎症反应。无三、CD4+T细胞和CD8+T细胞•CD4+T细胞：CD3+CD4+CD8-，识别外源性抗原，受自身MHCⅡ类分子限制，活化后分化的效应细胞主要为Th细胞。•CD8+T细胞：CD3+CD4-CD8+，识别内源性抗原，受自身MHCⅠ类分子限制，活化后分化的效应细胞为细胞毒性T细胞（CTL或Tc）。四、Th、CTL和Treg细胞•Th细胞：Th1（细胞免疫）、Th2（体液免疫）、Th17（参与固有免疫和某些炎症的发生）；•CTL（Tc）细胞：可分成Tc1和Tc2两个亚型；•调节性T细胞（Treg）：CD4+CD25+Foxp3+，在免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要的作用。特点自然调节性T细胞适应性（诱导性）调节性T细胞（Th3、Tr1）诱导部位胸腺外周抗原特异性自身抗原（胸腺中）组织特异性抗原和外来抗原发挥效应作用的方式细胞接触，分泌细胞因子主要依赖细胞因子（Tr1：IL-10和TGF-β；Th3：TGF-β)，细胞接触功能抑制自身反应性T细胞应答抑制自身损伤性炎症反应和移植排斥反应，有利于肿瘤生长第四节T淋巴细胞的功能一、CD4+辅助性T细胞的功能•CD4+Th细胞的亚群•CD4+Th细胞分化的调节•CD4+效应T细胞亚群的功能初始CD4+T抗原刺激Th1细胞Th2细胞Th0细胞Th3细胞IL-2IFN-TNFIL-4IL-5IL-10IL-13TGF-IL-3GM-CSFTh17细胞IL-17CD4+Th细胞亚群IFN-Th1细胞功能增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染•IFN-活化巨噬细胞，增强杀伤能力，促进IgG的生成，进一步促进吞噬；•IL-2、IFN-和IL-12增强NK细胞的杀伤能力；•IL-2、IFN-刺激CTL细胞的增殖和分化；•TNF诱导靶细胞凋亡，促进炎症反应；•参与迟发型超敏反应和某些自身免疫性疾病。促进细胞免疫Th2细胞功能•分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成，诱导和促进B细胞介导的体液免疫应答；•分泌IL-4、IL-5诱导IgE的生成和嗜酸性粒细胞的活化，在变态反应和抗寄生虫感染中发挥重要作用。二、CD8+杀伤性T细胞的功能•功能：特异性直接杀伤靶细胞；•特点：有Ag特异性、有MHC限制性、可连续杀伤；•机制：1、分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素及淋巴毒素等物质直接杀伤靶细胞；2、通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡。CTL杀伤靶细胞的电镜照片三、调节性T细胞的功能•自然调节性T细胞的主要功能是通过抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖，达到免疫的负调节作用；•适应性调节性T细胞中：Th3抑制Th1细胞介导的免疫应答和炎症反应；Tr1抑制巨噬细胞的功能，间接抑制Th1细胞分泌IL-2和IFN-γ。