儿童流感预防与诊治策略20180109

儿童流感预防与诊治策略国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科国家呼吸系统疾病临床医学研究中心徐保平内容•儿童流感临床表现•儿童流感诊断•儿童流感治疗•儿童流感预防中国儿童流感的受累人群广泛据估计，每年有10%-15%的儿童因流感感染而需就诊，累及0.22亿-0.33亿儿童（中国0-14岁儿童数量为2.22亿）5岁儿童感染流感后并发重症疾病风险最高，流感相关疾病住院率921/10万人年,2岁儿童流感住院率最高在流感流行季节，40%学龄前儿童及30%学龄儿童患流感流感引起大量学龄儿童缺课、父母缺勤，导致较高的超额死亡率和经济负担北京2015-2016流感季节门诊病人•估计119万感染流感病毒,发病率5.5%，门诊就诊人次约46.8万•发病率最高年龄组0-4y(31·9%），其次5-14y(18·7%)•结论：2015-2016北京流感季节发病率最高的人群是学龄前儿童和学龄期儿童WuS,etal.EpidemiolInfect.2017Dec;145(16):3334-3344发热，体温可达39-40℃，伴畏寒、寒战头痛、肌肉酸痛、极度乏力、食欲减退咳嗽咽痛、鼻塞流涕儿童恶心、呕吐、腹泻等消化道症状较常见无并发症，3-7d缓解，1-2周恢复重症患儿多在5-7d出现肺炎，体温持续＞39℃，呼吸困难，伴低氧血症，ARDS，多器官功能衰竭首要死因是呼吸系统并发症，儿童甲型HIN1流感易合并脑炎或脑病,合并细菌感染增加病死率临床表现临床表现•特殊表现：–中毒型流感：极少见，表现为高热、休克及弥漫性血管内凝血（DIC）等严重症状，病死率高–胃肠型流感：除发热外，以呕吐、腹泻为显著特点，儿童多于成人，2-3天即可恢复–新生儿流感：少见，但易合并肺炎，常有败血症表现，如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等–儿童流感并发症多见：流感病毒引起的喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见并发症•肺炎：甲型H1N1流感重症病例中，约有2／3的重症病例出现肺炎，可双肺同时受累，且多为间质浸润及大叶实变同时存在，个别可发展为ARDS•心肌炎与心肌损害：出现心肌酶升高的比例占62％，AST、CK、LDH升高为主，部分患儿可有CK-MB的升高•肝脏功能损害：多表现为转氨酶异常•肌肉损害：肌炎和横纹肌溶解症•肾脏损害：不多见，肌酐增高，溶血尿毒综合征、急性肾小球肾炎、急性肾衰竭与Goodpasture综合征等•中枢神经系统损害：脑炎、脑膜炎、感染后脑病、吉兰-巴雷综合征、急性脊髓炎等•其他并发症：免疫功能紊乱，尤以CD4比例下降明显，低钾血症等电解质紊乱儿童流感常见基础疾病•哮喘•神经肌肉病•免疫抑制•肥胖•心血管疾病•慢性肺疾病•代谢性疾病Pediatrics.2017;140(4):e201725502009甲型H1N1流感住院患儿多中心临床研究•788例/810例（97.3%）治愈或好转出院•19例（2.3%）死亡，占危重症病例的10.4%•死亡原因：8例主要死于脑炎/脑病；10例主要死于严重肺炎、ARDS和呼吸衰竭，其中5例伴有脑炎/脑病；1例主要死于继发性真菌性脑膜炎•合并严重肺炎和急性呼吸窘迫综合征，以及脑炎／脑病是导致死亡的主要因素中华儿科杂志，2010,48（10）：733-738影像学表现•多数患儿无肺内受累•多为间质浸润及大叶实变同时存在•进展迅速者，可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变，个别病例可见胸腔积液实验室检查•白细胞检查：正常或降低，淋巴细胞计数及比值升高•病毒学检查：–抗原检测：–病毒核酸检测–病毒分离—金标准，灵敏度低–血清学—恢复期较急性期血清抗流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高危重症病例高危因素因素危重症（183）非危重症（627）OR值(95%CI)P值年龄：中位年龄5岁及以上44（月）63（34.4%）42（月）197（31.4%）1.07（0.75～1.51）0.12性别：男性123（67.2%）385（61.4%）1.29（0.91～1.83）0.15WBC计数增高73（39.9%）121（19.3%）2.78(1.94～3.96)0.01WBC计数降低45（24.6%）138（22.0%）1.16（0.79～1.70）0.46中性粒细胞比率增高96（52.5%）140（22.3%）3.84（2.72～5.41）0.01中性粒细胞比率降低45（24.6%）214（34.1%）0.63（0.43～0.92）0.05淋巴细胞比率增高39（21.3%）115（18.3%）1.21（0.80～1.81）0.37淋巴细胞比率降低96（52.5%）144（23.0%）3.70（2.62～5.24）0.01CRP增高106（57.9%）200（31.9%）2.94（2.10～4.12）0.01基础疾病46（25.1%）102（16.3%）1.73（1.16～2.57）0.0148h内使用奥司他韦46（25.1%）118（18.8%）1.45（0.98～2.14）0.06中华儿科杂志，2010,48（10）：733-738诊断标准•流感样病例（influenza-likeillness,ILI）–发热（体温≥38℃），伴咳嗽或咽痛之一者，同时缺乏其它实验室诊断依据，简称ILI•疑似：流感流行季节，符合下面之一–发热伴急性呼吸道症状或体征–发热伴基础肺疾病加重–住院患儿恢复期又出现发热，伴或不伴呼吸道症状13诊断标准•确诊病例：疑似病例出现一项及以上实验室检测阳性–病毒抗原检测阳性–病毒核酸检测–病毒分离阳性–恢复期血清病毒特异性IgG4倍以上增高或降低重症流感诊断标准•流感病例+≥1项下述情况–(1)神志改变：反应迟钝、嗜睡、烦躁、惊厥等；–(2)呼吸困难和(或)呼吸频率增快：5岁以上30次／min；1-5岁40次／min；2～12月龄50次／min；新生儿～2月龄60次／min；–(3)严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；–(4)少尿：儿童尿量0.8mL／(kg·h)，或每日尿量婴幼儿200mL／m2，学龄前儿童300mL／m2，学龄儿童400mL／m2，14岁以上儿童17mL／h；或出现急性肾衰竭；–(5)动脉血压90／60mmHg，脉压差20mmHg；–(6)动脉血氧分压PaO260mmHg或氧合指数[PaO2／Fi02]300；–(7)胸片显示双侧或多肺叶浸润影，或入院48h内肺部浸润影扩大≥50％；–(8)肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等酶水平迅速增高；–(9)原有基础疾病明显加重，出现脏器功能不全或衰竭。高危因素•流感患儿发生并发症的高危因素–年龄2岁–长期接受阿司匹林治疗–病态肥胖(即体质量指数≥40)–患慢性呼吸、心脏、肾脏、肝脏、血液、内分泌、神经系统疾病和免疫缺陷病患儿区别流感普通感冒致病原流感病毒鼻病毒、冠状病毒流感病原学检测阳性阴性传染性强弱发病的季节性有明显季节性季节性不明显发热程度多高热（39~40℃），可伴寒颤不发热或轻、中度热，无寒颤发热持续时间3~5天1~2天疼痛感重。头痛、全身肌肉疼痛、乏力轻或无病程5~10天5~7天发病速度来势凶猛发作缓慢并发症可合并肺炎、中耳炎、心肌炎、脑膜炎或脑炎等并发症少见流行性感冒和普通感冒治疗•原则–发病48h内尽早开始抗病毒药物–症状显著且持续＞48h的患儿也可以从抗病毒治疗中获益–合理使用对症治疗药物–不盲目使用抗生素•推荐使用–确诊/高度疑似+发生并发症高危因素，48h内治疗–确诊/高度疑似住院患儿+发病48小时后流感病毒检测阳性•考虑使用–疑似+并发症高危因素+发病＞48h后病情无改善和标本检测（+）–高度疑似/确诊+发病＜48h+希望缩短病程，降低并发症治疗•神经氨酸酶（NA）–选择性抑制流感病毒表面神经氨酸酶的活性–阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞–阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放–对甲、乙型流感均具活性•我国上市的有3种：奥司他韦（Oseltamivir）、扎那米韦（Zanamivir）和帕那米韦（Peramivir）20流感自然过程和奥司他韦治疗过程的示意图•使用磷酸奥司他韦，治疗流感病毒引起的感冒，能有效缩短发热时间、缩短病程、减少并发症、减少抗生素的使用；•在患者出现临床症状36小时或48小时内尽早开始磷酸奥司他韦治疗21FDA：截至2011年16岁以下儿童使用5941250张处方，结论是安全的。安全性200720082009201020110~16岁69631011076793245291443371107559917岁以上884598233894641869606505371594029年龄不确定13459204678896处方总量1581042344685743245510945852670524全球磷酸奥司他韦使用安全性情况FDA关于1～12岁儿童患者临床安全性试验1032例1～12岁的患者，其中698名无基础病患儿和334名有哮喘病史的6～12岁患儿患儿中发生率大于1％的不良事件最高的是呕吐，其他比较常见的不良事件是腹痛、耳痛和结膜炎。这些不良事件一般只出现一次，继续服药也可缓解，大多数情况下不会导致停止治疗。不良事件和药物无直接相关性磷酸奥司他韦组儿童恢复正常的健康和活动的时间较安慰剂组提前约2天奥司他韦病毒实验室检查和抗病毒治疗同步进行；不必等待实验室确诊才启动抗病毒治疗，以免延误治疗时机奥司他韦（Oseltamivir）：•1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药•≤15Kg，30mg,BID•15-23Kg，45mg,BID•23-40Kg，60mg,BID•40Kg，75mg,BID•9-11月：3.5mg/kg.次，BID•0-8月：3.0mg/kg.次，BID•对于儿童及吞咽胶囊有困难的患者，可选用奥司他韦颗粒剂奥司他韦•在早产儿使用剂量要低于足月儿•胎龄38周婴儿，1.0mg／(kg·次)，2次／d；•胎龄38～40周婴儿，1.5mg／(kg·次)，2次／d；•40周胎龄，3.0mg／(kg·次)，2次／d•对于极早产儿(28周胎龄)，应当咨询儿科专业医师，但其在早产儿中的安全性和疗效尚无前瞻性研究评价扎那米韦（Zanamivir）：•7岁以上治疗及5岁以上预防：每日2次，间隔12小时；每次10mg（分两次吸入）•由于扎那米韦偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有哮喘等基础疾病的患者要慎重，不推荐吸入扎那米韦治疗帕拉米韦（Peramivir）：•奥司他韦能被危重症患者良好吸收•可疑或明确的胃潴留、消化不良或消化道出血而无法耐受或吸收口服奥司他韦，考虑使用帕拉米韦氯化钠注射液，或静脉输注扎那米韦•重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量为300-600mg，静脉滴注，每日1次，疗程1-5天治疗帕拉米韦（Peramivir）•儿童用法用量：通常情况下可以采用帕拉米韦1日1次，每次10mg/kg，30分钟以上单次静脉滴注，单次给药量的上限为600mg以内。•也可以根据病情，采用连日重复给药，不超过5天。•剂量年龄•6mg/kg出生-30天•8mg/kg31天-90天•10mg/kg91天-17岁美国FDA推荐儿科患者日剂量治疗•M2离子通道阻滞剂：–阻断流感病毒M2蛋白的离子通道（存在于甲型流感病毒中的蛋白质），抑制病毒复制–仅对甲型流感病毒有抑制作用•金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）–对于乙型流感无效–耐药性产生迅速（发生率70%）–副作用较大（胃肠道、中枢神经系统）–不建议单独应用金刚烷胺和金刚乙胺治疗及预防甲型流感病毒感染重症病例的治疗•治疗原则：积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官功能支持。–呼吸支持：氧疗，机械通气。–循环支持：重视早期液体复苏。一旦临床诊断感染或感染性休克，应尽快积极液体复苏。应用血管活性药物及正性肌力药物。–肾脏支持：合并急性肾功能衰竭的ARDS患者可采用持续的静脉一静脉血液滤过或间断血液透析治疗。肾脏