清开灵注射液不良反应的分析

清开灵注射液不良反应的分析来源：中华实用医药杂志作者：李培新李倩郭瑾清开灵注射液是在安宫牛黄丸古方的基础上研制而成，主要成分有水牛角、珍珠母、板蓝根等，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍、镇静安神的作用，药理实验证明该药有抗菌、抗病毒的作用，临床上广泛用于上呼吸道感染、病毒性肺炎、高热、脑血栓、急慢性肝炎等的治疗。该药在取得良好疗效的同时，不良反应逐渐增多，我们收集了1994～2005年国内公开报道的清开灵注射液的不良反应146例，分析其不良反应（以下简称ADR）的根源、症状、发生规律，为临床预防ADR作为参考。1病例资料1.1一般资料146例中，男50例，女36例，性别不详者60例；年龄18个月～82岁。145例单独用清开灵静滴，1例合用氨苄青霉素（排除了氨苄青霉素的过敏反应），均溶于5%、10%葡萄糖注射液、5%糖盐注射液或0.9%氯化钠注射液中静滴。有过敏史者3例，其余病例未提及是否有过敏史（但并不代表没过敏史）。1.2ADR的发生时间及结果146例中有122例在首次用药过程中发生ADR，占84%。其中74例在用药30min内发生ADR，占51%，最迟发生在用药第7天。多数患者在停药后对症治疗，逐渐痊愈，其中2例因休克而死亡。1.3ADR的临床症状1.3.1过敏反应1.3.1.1皮肤过敏反应146例中50例为皮肤过敏反应，占34%，其中43例表现为过敏性药疹，全身或局部出现红色丘疹，瘙痒难忍，有时有烧灼感［1～6］。1例表现为单纯性瘙痒［1］，1例表现为紫癜［4］，5例手臂剧痛难忍［5］。1.3.1.2过敏性休克146例中11例发生过敏性休克，占8%，表现为呼吸困难，面色苍白，口唇发紫，血压下降，心率减慢等休克症状［2，3，6］。1.3.1.3过敏性喉头水肿146例中9例发生喉头水肿，占6%，表现为突然感到咽喉堵塞，气促胸闷，呼吸困难，有窒息感，失声，面色苍白，有的伴有皮疹［2，3，6］。1.3.1.4过敏性哮喘146例中3例发生过敏性哮喘，占2%，表现为胸闷气短、呼吸困难、双肺哮鸣音，有的伴有皮疹［2，4，6］。1.3.1.5血管神经性水肿146例中有2例发生，占1%，表现为双踝部关节部位局限性水肿或注射部位出现绿豆大小的丘疹，逐渐扩大并融合在一起，形成血管神经性水肿［4，6］。1.3.2消化道反应146例中有37例发生，占25%，表现为胃部不适，腹痛，恶心呕吐［6］。1.3.3神经系统反应146例中有8例发生，占5%，其中3例表现为惊厥［7］，2例表现为头痛［6］，3例表现为烦躁、语无伦次、幻觉等精神症状［3］。1.3.4输液反应146例中22例出现输液反应，占14%，表现为寒战、高热、胸闷［1～3，6］。1.3.5其他出现急性肾衰竭［2］、外阴瘙痒、抽搐、急性再生障碍性贫血各1例［6］。2讨论(1)ADR的发生与年龄分布：≤12岁病例39例（27%），明显多于其他年龄段的病例，说明儿童易发生ADR，提示临床上对儿童要慎用。在剂量折算时尽量准确，避免超剂量用药。(2)ADR在首次输入该药30min内的发生率最高，说明其主要为速发型变态反应，提示临床将首次用药30min内作为ADR的重点监测时间。(3)在患者空腹或滴速过快时更易发生ADR，所以尽量不空腹用药，同时减慢滴速。(4)药理学研究表明，药物的ADR主要由药物本身、代谢产物、药物中的杂质引起。清开灵注射液ADR发生的原因尚未明确，由于它是中药提取制剂，其ADR的发生可能与其成分中的大分子及生产过程中产生的杂质有关，生产厂家应不断改进生产工艺，提高剂型的纯度，减少ADR的发生。(5)据报道，有过敏史的患者ADR发生率为22.2%，无过敏史的患者ADR发生率为17.6%［1］，因此在使用该药前，应仔细询问患者有无过敏史，必要时以皮肤斑贴试验作验证。我认为中药注射剂的不良反应发生原因有如下三方面：药物因素中药注射剂是从中药材中提取的，每种中药材中含有很多不同类型的化学物质，多者可达50种以上，如鱼腥草注射剂至少含48种化学成分，哪些是有效成分尚不十分清楚。况且中药注射剂中有50多种为复方制剂，有的制剂由10种以上中药材组成，其化学成分远远多于单味制剂，成分更加复杂，其中有的是有效成分，有的则可能是引发不良反应的物质。现在有些企业采用的是水煎醇沉法，醇提水沉法、蒸留法等老工艺，难以除尽含有不良反应的杂质。即使是有效成分，其本身也可有一定不良反应，加之各企业生产工艺不同，原料来源不同，同一名称的制剂因厂家不同质量可有明显差异。有些制剂加入的增溶剂等也可引发不良反应。我国现有的中药制剂标准本身也有不完善之处，如有的缺少原料标准、缺少含量测定及有害物质（包括不溶微粒）的质控标准等。凡此种种均有可能成为引发中药注射剂不良反应的因素。医源因素每种药品都有一定的适应症，中药注射剂应按辨证施治的原则使用，否则易发生不良反应。如双黄连注射剂适用于外感风热，邪在肺卫、热毒内盛者，如果用于风寒型感冒，则效果不佳且易引发不良反应。再者能口服用药就不注射给药，能用一种药就不用多种药的基本用药原则已被医生淡化。一般上呼吸道感染病人在使用抗生素、抗病毒等西药的同时加上中药清热解毒剂静脉输液的现象十分普遍。更有甚者，在很多地区每到入冬、开春两季，有心脑血管疾病而无明显症状者，都在医院接受常规静脉输入活血类中药注射剂的预防性治疗，这些必然会增加中药注射剂不良反应的发生数量。有些医生不注意药物说明书的使用方法和要求，擅自将肌内注射剂改为静脉给药，因此引发不良反应甚至死亡的事情都有发生。或给药浓度过高、速度过快、盲目超量用药等均可增加不良反应的发生。还有些医生凭个人经验随意将中药注射剂与其他药物同容器混合使用，而忽视混合后的理化反应。输液配药时不严格执行无菌操作规程，有的基层医护人员甚至将药瓶打开后直接向输液瓶倾倒，有些护士非法执业到病人家中输液。这些都必然增加用药的不安全因素。再如，输液的液体温度过低、输液室内温度过低或过高，均易引起发热反应。病人因素不同个体由于遗传基因、体内代谢酶、免疫系统及健康状况等有差异，对药物反应也不尽相同。如过敏体质者使用中药注射剂时易发生各种过敏反应。体质虚弱、肝肾功能障碍者，婴幼儿，老年人用药时均易发生不良反应，尤其是严重不良反应以婴幼儿、老年人和过敏体质者为多。用药时病人空腹、饥饿、精神紧张、过度疲倦也易发生不良反应。中药注射剂不良反应产生的根源[转帖]中药注射剂不良反应产生的根源brbr曾聪彦梅全喜广州中医药大学附属中山中医院brbr2006年6月，国内许多媒体纷纷报道了鱼腥草注射剂因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件，在民众中引起了强烈的反响，霎时间，对于中药注射剂“毒副作用”问题如“黑云压城城欲摧”，大有谈中药注射剂色变之势。为此，笔者从中药注射剂研发过程、生产过程到临床应用等方面对存在问题加以探讨与分析，为避免和解决中药注射剂不良反应提供参考。br研发时处方药物选择存在误区br中药注射剂是我国特有的中药新剂型，因“颇具开拓国际市场的潜在优势”，现已成为业界人士关注的热点。国内许多企业都热衷于中药注射剂的研制和开发，越来越多的传统中药被研制成中药注射剂。当前，我国中药注射剂研制中突出的两种现象是复方制剂多、非药典法定品种作为原料使用多。据统计，我国列入国家标准的中药注射剂有109种，属于复方制剂的有50种。其中，原料药3味以上的34种，超过5味的16种，超过7味的6种，而清热解毒注射液更是多达12味。59种单味中药注射剂所涉及的51种原料中，非药典法定品种就占了37％左右，多达19种。如雪上一枝蒿、毛冬青、鸡矢藤等。有的复方注射剂6味原料药中，就有4味属于非药典法定品种。中药注射剂的原料药味数越多，制备工艺难度就越大。而大量非药典法定品种原料的使用，其质量标准、化学成分、毒性大小等很少有参考资料和标准可依，这可能直接影响中药注射剂质量稳定性和使用的安全性，增加中药注射剂不良反应发生。令人关注的是，当前一些难溶性的矿物质和富含异种蛋白的动物药以及树脂、树胶类药物也成为中药注射剂开发的热点，被当作原料而广泛使用。如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等药物，这些药物能否成为注射剂的原料很值得研究。br在新药研发中，通常很少有完全保留原方药味的。这主要有以下两方面原因：第一，现在的中医临床多用古代的小方精方加几味使用或者几个方剂复合使用，有些疾病病机复杂，药味就势必多多益善，因此很可能导致功能近似的药被选用。所以为了控制中药注射剂的剂量，研发人员就要简化原方。第二，在实际操作中，为了适应工业化大生产，优化制备工艺和控制质量都难免造成原方药味的加减。但值得注意的是，目前在中药注射剂产业化生产中，组方确定的全过程少有与原方进行药效及安全性对比的探讨。这种中药注射剂在组方、研发过程与原处方产生了不少偏差，而这种偏差是否会对中成药的安全性带来影响也无从考究。br上市前临床试验有局限性br在我国中药注射剂上市前的临床试验存在较大局限性，主要表现为临床试验病例量较小、试验过程短使得观察期相应较短、受试者的选择面窄、用药条件控制相对严格等，这些都使得许多药品发生的不良反应难以被察觉；即使发现了，对其了解程度也远不够深入。国家药品监督管理部门也承认我国中药新药上市前试验研究不足，如我国药品上市前的临床过敏试验仅需500例，而外国一些发达国家要做到五千例左右，是我国的近10倍。在中药注射剂上市之后，面对的是用药病例数增加、患者和疾病呈多样化等情况，一些隐藏着的不良反应将会因不可控因素(如年龄差异、性别差异、体质差异、用药方法和用药剂量的因素、药物间相互作用的因素等等)的影响骤然增加而逐渐显现。br质量标准偏低br现在执行的鱼腥草注射液的质量标准是1998年修订后的质量标准，只能对一个成分进行控制，而鱼腥草注射液中含有多个成分，因此不能更好地控制该产品的质量。纵观其他中药注射液的质量标准，除止喘灵注射液和双黄连针（冻干）等四种中药注射液被2005版《中国药典》收载外，其余少数被卫生部药品标准收载，绝大部分还只是停留在一些地方省市药品标准，且相当一部分中药注射液对反映其产品内在质量的重要指标——主要有效成分的含量也未作规定，其水平还停留在上世纪70年代。虽然目前进行了地标升国标工作，但补充内容所做的研究工作尤其是安全性方面的工作极为有限。由于相关基础研究工作的滞后，在我国最新出台的《药品注册管理办法》中也仅规定，中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚。为提高中药注射剂的质量标准，国家食品药品监督管理局早在几年前制定了中药注射剂实行指纹图谱标准管理的计划，但由于种种原因，该计划的实施一直不理想。br在质量标准尚不能完全控制其内在的诸多成分的条件下，首先，质量标准中的安全性药理试验就应当担当起为不良反应把关的重任，但是，现行中药注射剂质量标准的安全性药理试验中的热原、溶血、异常毒性，均不能反映致敏原。异常毒性试验只是一次性注射一定剂量的药并观察一段时间，不能反映药物的致敏性。所以，对于免皮试的、处方复杂的中药注射剂，将动物致敏试验列入质量标准是十分必要的。其次，政府有关部门应该对已有不良反应报告的品种进行调查，组织力量复核有关实验，澄清事实，对确实存在问题的应从速采取相应措施。如果致敏原属于纯度不够带进的杂质，或是降解、聚合产物，必须从生产工艺上保证除去已知致敏物质，从质量标准上对已知致敏物质作限量检查，并考核该药物的稳定性与已知致敏物质的关系。br生产工艺较落后br生产工艺落后也是导致中药注射剂产生不良反应的因素之一。从中药注射剂制备工艺调查中发现，我国目前中药注射液的制备工艺大约不到10类，这些工艺主要有：提取有效成分单体、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法、综合法等。其中，采用提取有效成分单体的有6种，占5.50%；提取有效部位的有14种，占12.84%；水煎醇沉法有35种，占32.11%；醇提水沉法的有9种，占8.26%；水蒸气蒸馏法的有11种，占10.09%；综合法有19种，占1