滴丸的制备

实验二滴丸的制备目的要求1.掌握用溶剂－熔融法制备姜黄滴丸及用熔融法制备氯霉素滴丸的方法。2.掌握滴丸形成固体分散体的验证方法。实验原理滴丸系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中。熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成球状的一种固体分散体。常用的载体：(1)水溶性：聚乙二醇(PEG)类，以PEG4000或6000为宜。它们的熔点低(55-60℃)，毒性较低，化学性质稳定(在100℃以上才分解)。能与多数药物配伍，具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，能使难溶性药物以分子状态分散于载体中。在溶剂蒸发过程中，粘度逐渐增大，可阻止药物分子聚集。(2)非水溶性：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等，可使药物缓慢释放，也可用于水溶性载体中以调节熔点。特点：1.药物制成滴丸后，可增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用；2.可提高生物利用度；3.降低剂量，减少毒副作用；4.液态药物可制成固体制剂，便于应5.具有缓释作用。制备方法：1.熔融法2.溶剂－熔融法对热易敏感的药物不宜制成滴丸。本实验以难溶性药物姜黄粉末为模型物，以PEG6000为载体，采用溶剂－熔融法制成滴丸。由于PEG6000的分子量较大，晶格由两列平行螺旋链所组成，熔融后凝结时，双螺旋的空间中PEG晶格产生种种缺损，这种晶格缺损可改变结晶的性质如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸湿性等。当药物分子量不超过1000时（姜黄素分子量为368.39），药物分子可插入载体PEG6000分子中，形成分子分散的插入型固体溶液。这种固体分散体的滴丸，溶解度比姜黄原药物增大一倍多，剂量减半时，滴丸对大鼠胃的刺激性与原药物相比可显著降低，且仍有抑制基础胃酸分泌的作用。以微溶于水的氯霉素为模型物，PEG6000为载体，采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔点为149～153℃，约在85℃能与熔点为55～68℃的PEG6000形成低共熔物，提高氯霉素的溶解度而增加疗效。试剂与器材1．试剂：姜黄粉末、PEG6000、无水乙醇、二甲基硅油、氯霉素、pH6．8磷酸盐缓冲液2．器材：恒温水浴锅、红外炉、滴丸试验机、硅胶干燥器、分光光度计、蒸发皿操作方法(一)姜黄滴丸的制备1．处方姜黄粉末1g聚乙二醇60009g——————————————制成滴丸200－300丸2.操作(1)姜黄与PEG6000熔融液的制备：按处方量称取姜黄粉末加入适量无水乙醇，微热溶解后，取溶解液（弃药渣），加入处方量的PEG6000熔融液中(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，继续静置于60℃水浴中保温30min，待气泡除尽，备用。(2)滴丸的制备：将上述除尽气泡的姜黄－PEG6000混匀熔融液转入滴丸机的贮液筒内，在保温80～85℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，待冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中(或自然干燥)，24h后，称重，计算收得率。3.注意事项(1)熔融液内的乙醇与气泡必须除尽，才能使滴丸呈高度分散状态且外形光滑。(2)保温油浴用来控制贮液筒内熔融液的粘度，应以能顺利滴出为度，滴速可用阀门控制。(3)冷凝液的高度、滴口离冷凝液的距离以及冰浴的温度均可影响滴丸的外形、粘连程度以及拖尾等，应以圆整为度。(4)4．质量检查(1)外观应呈球状，大小均匀，色泽一致。(2)重量差异：取滴丸20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定各丸重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出重量差异限度的滴丸不得多于2丸，并不得有一丸超出限度一倍。滴丸剂重量差异限度应符合中国药典2000年版二部附录11页。平均重量重量差异限度（％）0.030g以下或0.030g±150.030g以上～0.30g±100.30g以上±7.5(3)滴丸中药物含量的测定：精密称取姜黄滴丸(内含姜黄素约4mg)，置25ml量瓶中，加少量无水乙醇溶解，加pH6．8磷酸盐缓冲液定容，摇匀，精密吸取5ml，置25ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液定容。以pH6．8磷酸盐缓冲液为空白，于428nm或440nm波长处测定吸收度(A)。可按标准曲线回归方程计算滴丸中药物姜黄素的含量。作标准曲线A440=aC+b姜黄素（C21H20O6）是橙黄色结晶或结晶性粉末，分子量：368.39。易溶于冰醋酸和二硫化碳；溶于醇；微溶于醚，溶液带浅绿色荧光；不溶于水。在碱性溶液中呈深红棕色。PH变色范围：7.8（黄）－9.2（红褐）(4)溶散时限：照片剂崩解时限项下规定的装置，但将金属筛网的筛孔内径改为0.425nm，取滴丸6个，照中国药典2005年版二部附录片剂崩解时限项下的方法检查，应在30min内溶散并通过筛网，如有残存不能溶散和通过筛网，应另取6个，各加档板l块进行复试，结果应符合规定。（二）氯霉索滴丸的制备：1.处方氯霉素2gPEG60004g——————————制成滴丸2．操作按处方称取PEG6000于蒸发皿中，在水浴上加热熔化，加入氯毒素2g，搅拌使溶解，80℃保温，置滴丸机的贮液筒内，控制滴速，滴入二甲基硅油冷凝液内，收集滴丸，沥净，用滤纸搽去丸上二甲基硅油，放置自然干燥，即得，计算收得率。3.注意事项(1)滴制时药液温度不得低于80℃，否则在滴口易凝固不易滴下。(2)冷凝液的温度在-2～-3℃为好，高于0℃时,滴液来不及完全凝固而粘连在一起。（三）滴丸形成固体分散体的验证方法1.溶解试验取25℃蒸馏水100ml2份，分别各加入滴丸1个与姜黄或氯霉素药物(相当于1个滴丸中含吲哚美辛或氯霉素的量)，分别搅拌，两者条件尽量一致，观察其溶解完全所需时间。实验结果与讨论1.描述滴丸的外观形状与重量。2.记录滴丸的含量、重量差异限度(或含量均匀度)的数据与结果，计算滴丸的收得率。3.记录滴丸的溶散时限。4.记录滴丸与原药物分别溶解完全所需的时间，说明滴丸已形成固体分散体。思考题1.滴丸在应用上有何特点?2.滴丸在制备过程中的关键是什么?如何才能使滴丸形成固体分散体?3.影响滴丸的成型、形状与重量的因素有哪些?在实际操作中是如何控制的?