滴丸的制备及检测20060926

滴丸的制备及检测吉林大学生物基础实验教学中心1、目的要求2、实验原理3、试剂与器材4、实验步骤5、注意事项6、思考题吉林大学生物基础实验教学中心目的要求1.掌握用溶剂－熔融法制备姜黄滴丸及用熔融法制备氯霉素滴丸的方法。2.掌握滴丸形成固体分散体的验证方法。吉林大学生物基础实验教学中心实验原理滴丸系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中。熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成球状的一种固体分散体。特点：1.药物制成滴丸后，可增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用；2.可提高生物利用度；3.降低剂量，减少毒副作用；4.液态药物可制成固体制剂，便于应用；5.具有缓释作用。制备方法：1.熔融法2.溶剂－熔融法注意：对热易敏感的药物不宜制成滴丸。吉林大学生物基础实验教学中心常用的载体：(1)水溶性：聚乙二醇(PEG)类，以PEG4000或6000为宜。它们的熔点低(55-60℃)，毒性较低，化学性质稳定(在100℃以上才分解)。能与多数药物配伍，具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，能使难溶性药物以分子状态分散于载体中。在溶剂蒸发过程中，粘度逐渐增大，可阻止药物分子聚集。(2)非水溶性：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等，可使药物缓慢释放，也可用于水溶性载体中以调节熔点。吉林大学生物基础实验教学中心以难溶性药物姜黄粉末为模型物，以PEG6000为载体，采用溶剂－熔融法制成滴丸。由于PEG6000的分子量较大，晶格由两列平行螺旋链所组成，熔融后凝结时，双螺旋的空间中PEG晶格产生种种缺损，这种晶格缺损可改变结晶的性质如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸湿性等。当药物分子量不超过1000时（姜黄素分子量为368.39），药物分子可插入载体PEG6000分子中，形成分子分散的插入型固体溶液。这种固体分散体的滴丸，溶解度比姜黄原药物增大一倍多，剂量减半时，滴丸对大鼠胃的刺激性与原药物相比可显著降低，且仍有抑制基础胃酸分泌的作用。吉林大学生物基础实验教学中心以微溶于水的氯霉素为模型物，PEG6000为载体，采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔点为149～153℃，约在85℃能与熔点为55～68℃的PEG6000形成低共熔物，提高氯霉素的溶解度而增加疗效。吉林大学生物基础实验教学中心试剂与器材1．试剂：姜黄粉末、PEG6000、无水乙醇、二甲基硅油、氯霉素、pH6．8磷酸盐缓冲液2．器材：恒温水浴锅、红外炉、滴丸试验机、硅胶干燥器、分光光度计、蒸发皿吉林大学生物基础实验教学中心实验步骤一、姜黄滴丸的制备1．处方姜黄粉末1g聚乙二醇60009g——————————————制成滴丸200－300丸吉林大学生物基础实验教学中心2.操作(1)姜黄与PEG6000熔融液的制备：按处方量称取姜黄粉末加入适量无水乙醇，微热溶解后，取溶解液（弃药渣），加入处方量的PEG6000熔融液中(60℃水浴保温)，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，继续静置于60℃水浴中保温30min，待气泡除尽，备用。吉林大学生物基础实验教学中心(2)滴丸的制备：将上述除尽气泡的姜黄－PEG6000混匀熔融液转入滴丸机的贮液筒内，在保温80～85℃的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，待冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中(或自然干燥)，24h后，称重，计算收得率。吉林大学生物基础实验教学中心3．质量检查(1)外观：应呈球状，大小均匀，色泽一致。(2)重量差异：取滴丸20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定各丸重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出重量差异限度的滴丸不得多于2丸，并不得有一丸超出限度一倍。重量差异限度应符合中国药典2000年版二部附录11页规定：平均重量重量差异限度（％）0.030g以下或0.030g±150.030g以上～0.30g±100.30g以上±7.5吉林大学生物基础实验教学中心(3)滴丸中药物含量的测定：精密称取姜黄滴丸(内含姜黄素约4mg)，置25ml量瓶中，加少量无水乙醇溶解，加pH6．8磷酸盐缓冲液定容，摇匀，精密吸取5ml，置25ml量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液定容。以pH6．8磷酸盐缓冲液为空白，于428nm或440nm波长处测定吸收度(A)。可按标准曲线回归方程计算滴丸中药物姜黄素的含量。作标准曲线A440=aC+b吉林大学生物基础实验教学中心吉林大学生物基础实验教学中心姜黄素（C21H20O6）是橙黄色结晶或结晶性粉末，分子量：368.39。易溶于冰醋酸和二硫化碳；溶于醇；微溶于醚，溶液带浅绿色荧光；不溶于水。在碱性溶液中呈深红棕色。PH变色范围：7.8（黄）－9.2（红褐）吉林大学生物基础实验教学中心(4)溶散时限：照片剂崩解时限项下规定的装置，但将金属筛网的筛孔内径改为0.425nm，取滴丸6个，照中国药典2005年版二部附录片剂崩解时限项下的方法检查，应在30min内溶散并通过筛网，如有残存不能溶散和通过筛网，应另取6个，各加档板l块进行复试，结果应符合规定。吉林大学生物基础实验教学中心二、氯霉素滴丸的制备：1.处方氯霉素2gPEG60004g——————————制成滴丸吉林大学生物基础实验教学中心2．操作按处方称取PEG6000于蒸发皿中，在水浴上加热熔化，加入氯毒素2g，搅拌使溶解，80℃保温，置滴丸机的贮液筒内，控制滴速，滴入二甲基硅油冷凝液内，收集滴丸，沥净，用滤纸搽去丸上二甲基硅油，放置自然干燥，即得，计算收得率。吉林大学生物基础实验教学中心3.质量检查外观、重量差异、溶散时限的检查同姜黄滴丸。吉林大学生物基础实验教学中心三、滴丸形成固体分散体的验证方法1.溶解试验取25℃蒸馏水100ml2份，分别各加入滴丸1个与姜黄或氯霉素药物(相当于1个滴丸中含吲哚美辛或氯霉素的量)，分别搅拌，两者条件尽量一致，观察其溶解完全所需时间。吉林大学生物基础实验教学中心2.差示扫描量热分析(DSC)工作条件是用α-Al2O3为参比物，气氛为静态空气，升温速度为10℃／min范围±21mJ／s，纸速600mm/h。样品a为姜黄，样品b为PEG6000，样品c为姜黄滴丸。亦可用差示热分析(DTA)，工作条件采用参比物与气氛同DSC，量程为±100μV，纸速300mm/h。样品a与c为氯霉素与氯霉素滴丸时，亦可用DSC或DTA验证。吉林大学生物基础实验教学中心四、实验结果与讨论1.描述滴丸的外观形状与重量。2.记录滴丸的含量、重量差异限度(或含量均匀度)的数据与结果，计算滴丸的收得率。3.记录滴丸的溶散时限。4.记录滴丸与原药物分别溶解完全所需的时间，说明滴丸已形成固体分散体。5.绘制DSC(或DTA)图，说明滴丸已形成固体分散体。吉林大学生物基础实验教学中心注意事项(1)熔融液内的乙醇与气泡必须除尽，才能使滴丸呈高度分散状态且外形光滑。(2)保温油浴用来控制贮液筒内熔融液的粘度，应以能顺利滴出为度，滴速可用阀门控制。(3)冷凝液的高度、滴口离冷凝液的距离以及冰浴的温度均可影响滴丸的外形、粘连程度以及拖尾等，应以圆整为度。(4)制备氯霉素滴丸滴制时药液温度不得低于80℃，否则在滴口易凝固不易滴下。(5)冷凝液的温度在-2～-3℃为好，高于0℃时，滴液来不及完全凝固而粘连在一起。吉林大学生物基础实验教学中心思考题1.滴丸在应用上有何特点?2.滴丸在制备过程中的关键是什么?如何才能使滴丸形成固体分散体?3.影响滴丸的成型、形状与重量的因素有哪些?在实际操作中是如何控制的?