激素类药物简介分级管理制度及使用指南

激素类药物简介、分级管理制度及使用指南何桂林2013.11.8激素的概念1激素类药物的临床应用2激素类药物的副作用3激素类药物分级管理制度及应用指南4主要内容激素：由内分泌腺或内分泌细胞分泌的高效生物活性物质，在体内作为信使传递信息，对机体生理过程起调节作用的物质称为激素。激素作用广泛，但不参加具体的代谢过程，只对特定的代谢和生理过程起调节作用，调节代谢及生理过程的进行速度和方向，从而使机体的活动更适应于内外环境的变化。激素的分类糖皮质激素（glucocorticoids）：糖皮质激素影响糖代谢的作用强，而对钠、钾的作用相对较弱。糖皮质激素的主要代表为皮质醇，又称可的索（cortisol）或氢化可的松（hydrocortisone），健康成人每天的皮质醇分泌量为15~25mg，其合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的调节。盐皮质激素（mineralocorticoids）：盐皮质激素的代表为醛固酮（aldosterone），健康成人每天的醛固酮分泌量为200mg左右；盐皮质激素还包括去氧皮质酮（deoxycortone）和皮质酮（corticosterone）等。此类激素在体内有很强的保钠排钾作用。性激素（sexhormone）：主要为生物活性较弱的雄激素，如去氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯二酮（androstanedione），也分泌少量的睾酮（testosterone）。按生理功能来分，可分为以下三类：1、利用激素的抗炎、免疫抑制作用治疗多种疾病自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基本治疗免疫相关性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病等疾病过敏性疾病急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎/枯草热、花粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及过敏性休克等糖皮质激素类药物适应证(1)2、器官移植异体器官移植后免疫排斥反应的预防及治疗异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗3、严重感染或炎性反应严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时，进行辅助治疗病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合征(SARS)，作为辅助治疗糖皮质激素类药物适应证(2)4、预防某些炎性反应后遗症早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织粘连、瘢痕挛缩等5、抗休克广泛用于各种类型的休克，尤其是感染性休克，可补充性应用糖皮质激素类药物治疗6、血液系统疾病特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性贫血等;作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病糖皮质激素类药物适应证(3)7、内分泌性疾病补充或替代治疗治疗原发性或继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症,生理剂量氢化可的松或可的松作替代或补充治疗,增加剂量可作为肾上腺皮质功能减退症的危象治疗治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病,各型先天性肾上腺皮质增生症等治疗甲状腺危象、严重的Graves’眼病、亚急性非化脓性甲状腺炎高钙血症糖皮质激素类药物适应证(4)糖皮质激素类药物适应证(5)8、内分泌性疾病诊断试验用药大、小剂量地塞米松抑制试验用于库欣综合征(皮质醇增多症)的诊断、病因诊断和鉴别诊断地塞米松-醛固酮抑制试验：用于糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症的鉴别诊断9、眼病虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎10、皮肤疾病重症药物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮肤疾患11、肾脏疾病新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等12、其他疾病结节病、脑水肿、特发性肺纤维化等局部封闭可治疗肌肉和关节劳损等1.每日投药法一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，一旦决定使用GCs，首先使用强的松1～2mg/kg·d-1，分3次投药病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少剂量，如每日总量≤30mg，即可改为每日一次顿服如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等），往往可使激素的减量更为顺利地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对HPA产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法糖皮质激素类药物的给药剂量和方法(1)2.隔日投药法隔日投药法是指每48小时给予一剂中效GCs，使既能达到抑制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水平正处于高峰，并通过负反馈机制抑制ACTH分泌，故此时给予外源性激素不至于对ACTH的正常分泌产生明显的影响。傍晚内源性激素减少，同时患者血中外源性激素亦处于低值，从而保证了体内ACTH的正常分泌和次晨内源性皮质激素的产生，使患者在不服药当日仍保持正常的内分泌功能隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实际临床应用中，一般掌握在80～100mg增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最初每次减少5～10mg，当减至每日20mg时应每次减少2.5mg，直至不服药日完全停用为止糖皮质激素类药物的给药剂量和方法(2)3.每周五日投药法为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副作用，并能使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许多变态反应性疾病多采用每周5日投药法强的松的周剂量一般为100～200mg左右，日剂量20～40mg，周一，二，三，五，六服药；周四、日停药6周为一疗程，每6周调整剂量一次，直至达到控制病的最低维持剂量如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基础上，每周1再加用地塞米松10～20mg静脉推注一次加强治疗，可使症状迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞米松糖皮质激素类药物的给药剂量和方法(3)4.给药剂量小剂量小剂量替代疗法：≤5mg小剂量维持疗法：≤10mg中剂量短疗程或中程疗法：20～60mg的治疗阶段减量阶段停药长程疗法：20～60mg的治疗阶段减量阶段维持阶段停药2w每周减5mg1~2w每周减5mg每周减2.5mg长期维持糖皮质激素类药物的给药剂量和方法(4)强的松20mgtid60mgqd30mgqd60mgqod20mgqod10mgqod[例]每周减1mg停药5.冲击疗法系指短时间内静脉注射大剂量激素进行治疗一般用甲基强的松龙1000mg（或氢化可的松≥1000mg/d）溶于5％葡萄糖液250ml中静脉滴注，连用3～5天，随之改为强的松每日60～100mg口服，然后再根据病情逐步减量（强的松60mg每天减少10mg停药）用于重症变态反应性疾病（进行性风湿性疾病、急进型肾小球肾炎等）或器官移植急性排斥反应的患者6.局部应用吸入疗法：多用于呼吸系统疾病皮肤、眼腔隙糖皮质激素类药物的给药剂量和方法(5)骨质疏松青光眼激素的副作用激素类药物作用广泛，副作用同样累及各个器官，有时非常严重，甚至致命。激素类药物副作用的受累器官肾上腺—萎缩代谢—糖尿病，医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征，脂代谢异常心血管系统—高血压、血栓形成、血管炎消化系统—消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎中枢神经系统—行为、认知、情绪改变免疫系统—广泛抑制，潜在病毒激活骨骼肌肉系统—骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞皮肤—痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口愈合延迟眼—青光眼，白内障激素类药物副作用严重程度的分类轻度器官受损危及生命皮肤骨质疏松、坏死免疫抑制导致感染Cushing’s综合征高血压消化道出血精神症状糖尿病青光眼抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性骨质疏松、坏死激素类药物主要副作用的发生机理(1)—骨骼改变激素类药物主要副作用的发生机理(2)—心血管系统钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺反应增加高血压激素类药物主要副作用的发生机理(3)—糖尿病促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解血糖、血脂升高激素类药物主要副作用的发生机理(4)—免疫抑制淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解广泛抑制细胞因子和抗体合成嗜酸细胞凋亡激素类药物主要副作用的发生机理(5)—消化道出血激素类药物抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重;激素类药物促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血停药反应肾上腺皮质功能减退或肾上腺危象：如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，并可因严重的低钠血症而导致休克及神志改变，须及时抢救。反跳现象：因患者对激素产生依赖性或病情尚未完全控制时，突然停药或减量过快可使原发病复发或恶化，常须加大糖皮质激素剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。激素皮炎类痤疮满月脸水牛背为更好地加强激素类药物的使用管理，医院药事管理与药物治疗学委员会、药剂科、质控科、医务科等相关部门共同研究制定了激素类药物分级管理制度及实施细则，主要包括了以下内容：激素类药物分级管理制度及使用指南一、激素类药物合理使用管理工作组及职责二、激素类药物合理使用专家组及职责三、激素类药物的使用指南四、激素类药物使用细则（一）糖皮质激素类药物使用指南（二）性激素类药物使用指南五、激素类药物的分级管理一、激素类药物合理使用管理工作组及职责由质控科、医务科、药剂科对临床相关科室激素类药物的使用情况进行定期的检查指导，检查结果及时反馈与临床科室并做好相关检查记录。二、激素类药物合理使用专家组及职责由各相关科室主任、副主任及一名主任医师组成，负责本科室住院医师激素类药物使用的技术指导及安全检查。三、激素类药物的使用指南（一）严格掌握激素类药物使用的适应症、禁忌症，密切观察药物效果和不良反应。（二）激素类药物在非必要时，应尽量不用，必须使用时，应严格按照规定的剂量和疗程用药。不能将激素类药物当作“万能药”而随意使用。（三）制订个体化的给药方案，注意剂量、疗程和合理的给药方法、间隔时间、用药途径。（四）注重药物经济学，降低病人药物费用支出。机体防御能力降低蛋白质合成受到抑制抑制淋巴细胞发育与分化激发和加重消化性溃疡高热突然下降还可造成虚脱或昏厥等现象减轻细菌毒素对机体的危害提高机体对细菌内毒素的耐受力脑炎高热危象中毒性肺炎高热危象败血症高热危象退热滥用3、使用糖皮质激素类药物应有明确的指征，并根据药物的适应症、药物动力学特征及病人的病情特点，严格选药，并注意剂量、疗程和给药方法进行个性化给药。原则上糖皮质激素使用时间一般不超过3天,使用剂量不超过药典规定。2、对病毒感染性疾病者，原则上不得使用糖皮质激素类药物。糖皮质激素抗各种炎症，但是不杀菌不杀病毒，病毒感染要用抗病毒药，而且糖皮质激素可能抑制机体免疫系统的功能，导致病毒感染的扩散。四、激素类药物使用细则（一）糖皮质激素类药物使用指南(1)1、对发热原因不明者，不得使用糖皮质激素类药物。（一）糖皮质激素类药物使用指南（二）性激素类药物使用指南4、对已经明确诊断，确需较长时间使用糖皮质激素时，应努力寻找最小维持剂量或采用间歇疗法，当病情稳定后应有计划地逐步停药或改用其他药物和治疗方法。不规律应用激素类药物（随意加减、停药，不规律撤减等）又极易使病情反复加重，甚至难以再治，反复一次加重一次，增加一次治疗康复的难度。5、在明确诊断，确需使用糖皮质激素时，应注意以下事项：(1)因细菌感染而需要使用皮质激素类药物的患者，要配合使用敏感而足量的抗菌素。(2)患者尤其是老年患者在服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素D，以防止骨质疏松的发生。(3)服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病。四、激素类药物使用细则（一）糖皮