灭多威催吐剂三唑嘧啶酮的合成

灭多威催吐剂三氮唑嘧啶酮（PP796）的合成王一军（江苏亚邦化工集团连云港投资有限公司，连云港，222523）摘要：甲基丙烯酸甲酯经溴化加成、醚化、催化裂化得3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯；单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合、甲基化得氰亚胺基二硫代碳酸二甲酯，后与正丙胺缩合再与水合肼环合得氨基正丙胺基三氮唑，与苯甲醛醛缩得醛缩物在缚酸剂下与3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯催化闭环后在盐酸中水解、去醛基得目标物。选择cat1#/2#为裂解和闭环催化剂，反应总收率达55.4%，产品纯度99.5%。关键词：3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯；3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯；N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯；三唑嘧啶酮；百草枯/敌草快/灭多威催吐剂；三氮唑嘧啶酮；PP796；催化SynthesisofParaquatEmetic--Aminopropyltriazolopyrimidone（PP796）WANGYi-jun1CHENZong-hua2(YabangChemicalGroupCo.,Ltd(Liangyungang),Liangyungang,222523,China)Abstract:ThetechnologicalmethodofthepreparationofaminopropyltriazolopyrimidonefromMethyl-3-methoxy-2-methylpropenoateandN-Cyanoimido-S,S-dimethyl-dithiocarbonateundertheconditionofexistingcat1#、cat2#compositecatalystandsodaasacid-captorwaspresented.Theeffectofcatalystacid-captorandPHcontrolonthereactionwasdiscussed．Accordingtotheresultanalysisandthedatacomparison，thebestsynthesizeconditionwasdetermined,overallyieldreached55.4％,puyity:99.5％.Keywords：paraquatemetic;PP796;vomitive;nauseant;Methyl3,3-dimethoxypropionate;Methylmethacrylate;N-Cyanoimido-S,S-dimethyl-dithiocarbonate;PhosphodiesteraseIV(PDE4)inhibitor;Methyl-3-methoxy-2-methylpropenoate;catalysis;2-amino-4,5-dihydro-6-methyl-4-propyl-s-triazole-[1,5-a]pyrimidine-5-one(IUPAC)引言:百草枯催吐剂又称三氮唑嘧啶酮(IUPAC)简称PP796、催吐剂、三唑嘧啶酮、敌草快/灭多威催吐剂等，化学名称为：2-氨基-6甲基-4-正丙基-4,5-二氢-[1,2,4]三氮唑-[1,5]并嘧啶-5-酮，为白色晶壮固体，分子式为：C9H13N5O，分子量207.2，Casno:27277-00-5，蒸气压为3.0×10-5mmHg(25℃)，熔点为163-165℃，英文名称为：2-Amio-6-methyl-4-propyl-4H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5-one(vomit;nauseant；phosphodiesteraseIVinhibitor)，溶于二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇稍溶于乙酸乙酯、二氯乙烷、甲苯不溶于石油醚，水中溶解度2g/l，氯仿83g/l，乙醇6g/l，DMSO13g/l，强碱性条件下不稳定。是重要的有机合成和医药中间体可合成许多衍生产品，也是重要的医用和兽用活性催吐剂成份，医药上还用于预防支气管痉挛和减肥药等约占该品种总需求的40%；农药占50%，可作为特殊功能助剂用于1,1-二甲基-4,4'-联吡啶鎓盐二氯化物系快速接触型除草剂和1,2-乙撑-2,2-双吡啶二翁盐联吡啶类除草剂、国外还用于甲基1605、对硫磷、乐果、敌敌畏等有机磷农药的催吐剂以保护使用人群，我国已停止不加催吐剂的百草枯登记工作。百草枯产销居全球农药第二位，国际年需10万吨以上，敌草快居第七位。在国外三氮唑嘧啶酮仅英国先正达一家专利产品实现工业化生产，现印、巴等国均准备进行研究开发。国内鲜见对该产品工业化合成方面的报道。百草枯催吐剂的合成方法主要有的：（1）适当的甲基丙烯酸甲酯与甲酸直接反应法[2]；（2）甲基丙烯酸甲酯（MMA）溴化醚化催化裂化法[4]；（3）溴丙烷缩合法，即在低温酸性介质中双氰胺与水合肼环合得到3,5-二氨基--三氮唑，3，3-二甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯与呱唑在有机碱下100℃左右缩合得--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------收稿日期：2010年11月10日;作者简介：王一军(1969.5--)，男，浙江杭州，亚邦化工连云港投资有限公司，现从事氯碱、农药、染料生产、开发工作。联系方式：13396718691，[e-mail]到嘧啶三唑，嘧啶三唑与溴丙烷在无机碱有机溶剂下反应得到PP796[3]；(4)苯甲醛缩亚氨基保护及脱保护法[3,5]；(5)其它醛缩及去醛基法[6,7,8]；（6）嘧啶直接催化闭环法等[1,10]；笔者经试验，从原料来源、工业化可操作性、收率、“三废”等角度考虑，选择了下列合成路线（见下合成示意图）：以MMA为起始原料，经溴化加成、醚化、裂解制得3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯(简称双甲酯)；单氰胺与二硫化碳缩合、甲基化后与正丙胺缩合再与水合肼合环，丙三唑经醛缩、催化闭环、水解等6步的合成路线，各步收率均较理想分别达92.5%，92.3%，93.5%，89.5%，77.5%，该路线原料易得、合成总收率经优化提高到55.4%，生产工艺对环境较友好，产品质量纯度大于99%，符合出口标准的要求。三唑嘧啶酮合成路线及反应原理示意图如下：1.1，MMA经溴化加成制备二溴化物(I)；二溴化物与甲醇钠进行醚化反应制备醚化物(II)------3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯；CH2=C-C-OCH3H3COBr2H3COCH2-C-C-OCH3BrBrNaOCH3CH2-C-C-OCH3OMeOMeCH3NaBr+2+21.2，醚化物在一定条件下催化裂解制备双甲酯(III)------3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯；CH2-C-C-OCH3OMeOMeCH3H3CO-CH3OHCH3OCH=CH-C-OCH3裂解Cat1#+1.3，单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合制备荒酸钠盐(IV)，后用硫酸二甲酯甲基化法应合成二氰酯(荒酸二甲酯)-----N，N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯(V)；H2NCNCS2NaOH(CH3)2SO4C=N-CNNaSNaSC=N-CNCH3SCH3SNa2SO4++CaCN2CS2(CH3)2SO4C=N-CNSSC=N-CNCH3SCH3SCaSO4Ca++收83%含90%1.4，二氰酯在溶剂中与正丙胺缩合制备甲基取代物(VI)-----氰亚胺基-N-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯；C=N-CNCH3SCH3SC3H7-NH2C=N-CNCH3SC3H7HNCH3SH++CH3SHNa2CO3(NaOH)CH3SNaCO2+++H2O（后处理反应）1.5，甲基取代物与水合肼环合合成正丙唑(VII)------3-氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑；HNNNC3H7HNNH2CH3SHC=N-CNCH3SC3H7HNNH2.NH2.H2O++H2O+1.6，正丙唑与苯甲醛在催化剂作用下在二甲苯溶剂中进行醛缩反应生成醛缩物(VIII)------3-苯甲醛缩亚氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑；HNNNC3H7HNNH2CHOHNNNC3H7HNNH-CH2-Ph++H2O1.7，醛缩物在缚酸剂下与双甲酯催化闭环生成环合物(VIIII)------2-苯甲醛缩亚氨基-6甲基-4-正丙基-4，5H-[1,2,4]三氮唑-[1,5-a]并嘧啶-5-酮；HNNNC3H7HNNH-CH2-PhCH2=C-C-OCH3H3CO-CH3ONNCHNNNH-CH2-PhC3H7OH3CCH3OH+Cat2#缚酸剂+1.8，环合物在盐酸中水解去苯甲醛基后得到三唑嘧啶酮(X)------2-氨基-6甲基-4-正丙基-4，5二氢-[1,2,4]三氮唑-[1,5-a]并嘧啶-5-酮成品。NNCHNNNH-CH2-PhC3H7OH3CNNCHNNNH2C3H7OH3CPh-CHO+HCl水解+溴丙烷缩合法在低温酸性介质中双氰胺与水合肼环合得到3,5-二氨基-1，2，4-三氮唑(呱唑)HNNNH2NNH2NH3C=N-CNHNH2N-NH2.NH2.H2O++H2O+3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯与呱唑在有机碱下100℃左右缩合得到嘧啶三唑H2NNNNNH2NNCHNNNH2OH3CHH3CO-CH=C-C-OCH3OCH3OH++2嘧啶三唑与溴丙烷在无机碱有机溶剂下反应得到PP796NNCHNNNH2OH3CHC3H7-BrNNCHNNNH2OH3CC3H7NaOHNaBr++1、实验部分1.1主要试剂和仪器主要试剂：甲基丙烯酸甲酯(工业级≥99.9%，H2O≤0.1%，进口)；溴素（工业级≥98.5%，连云港银珠）；单氰胺（工业级≥30%，苏州氰胺）；二硫化碳（工业级≥98%，淇县化工）；甲醇、甲醇钠、硫酸二甲酯、乙醇、水合肼、正丙胺、甲苯、二甲苯、盐酸、氢氧化钠、片碱、无水硫酸钠、苯甲醛、碳酸钠、活性炭、二氯甲烷、二氯乙烷、氯化钙等均为市售化学纯试剂，催化剂为自制。仪器：WRS-1A熔点仪；HP5890I气相色谱仪(惠普公司)；HPLC岛津高效液相色谱仪等。1.2合成实验1.2.1，3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯的制备一溴化加成：把99%的甲基丙烯酸甲酯24.5g加入到带有温度计、搅拌器、冷凝管、干燥管的100ml四口烧瓶中，搅拌下用油浴升温至80℃，滴加99%溴素43g，滴加时控制回流温度在100℃，物料滴加反应基本完毕后，升温到115℃保温反应13小时，然后再加热到135℃，得二溴化物。二醚化：把二溴化物加入250ml四口烧瓶中，加乙醇120g，搅拌降温待温度正常后，开始滴加甲醇钠125g，反应放热，控制温度在65-72℃，在滴完甲醇钠后，控制温度70℃反应16小时，缓慢冷却到-15℃，抽滤，白色固体用少量甲醇洗涤，再抽干。抽滤母液于250ml四口烧瓶中再进行浓缩，除去固体，降温到-5℃加水40g，搅拌使固体溶解，静置分出有机层，盐酸调节PH在9-10，用CaCl2干燥，升温蒸有机相，冷却到50℃得3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯，待用。1.2.2，3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯的合成；在50ml四口烧瓶中，加入醚化物和复合型过渡金属盐裂解催化剂I#0.5g，升温温度在60-65℃之间反应，保温反应0.5小时，蒸出所有馏分（P≤0.099Mpa），得24.2g产品，测气谱含量≥86%，收率92.5%。1.2.3，N，N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯的制备一硫化缩合：在250ml四口烧瓶中，加入30%单氰胺30g、二硫化碳16.3g、水40g，冷却到-15℃以下。滴加配置好的碱液（99%片碱20g+27g水），搅拌使温度保持在-5℃以下。滴加完毕后，升温到85℃搅拌6小时，然后冷冻到-15℃以下，待用。二甲基化：向250ml缩合