炎症性肠病及研究进展

炎症性肠病及研究进展北京大学第三医院顾芳【定义】炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease,IBD）l是一组病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病l包括溃疡性结肠炎（UlcerativeColitis,UC）和克隆病（Crohn‘sDisease，CD）。二者在病因、发病机制及临床表现有许多相似之处。【概况】l欧美多见，西方国家UC的发病率稳定在10/100000，CD的发病率呈上升趋势，目前为5－7/100000。我国少见，近年有发病有上升趋势l年轻人多见，发病年龄多在15－30岁。性别无差异l终生复发倾向l近年IBD的研究报告日渐增多，在病因与发病机制、诊断与治疗等方面均取得了一定进展【病因与发病机制】l一直是医学界的研究热点l迄今未完全明确，多认为是多因素相互作用所致，属肠道免疫炎症性疾病l发病机制假设：感染、饮食等因素作用于易感人群，使肠免疫反应过度亢进导致肠粘膜损伤一、微生物因素lIBD与沙门氏菌、志贺氏菌、阿米巴等感染性肠炎相似；用转基因方法造成免疫缺陷的动物模型,在无菌状态下不能诱发与IBD相似的肠道病变l细菌、病毒、真菌等中迄今未找到某一特异微生物病原与IBD有恒定关系l病原微生物可能是本病的促发因素二、环境和遗传因素：IBD具有一定遗传易感性，是涉及多基因的疾病l家庭聚集现象：IBD患者的亲属发病率高于普通人群，CD高于30倍，UC约高15倍；单卵双生子同患率高于双卵双生子l种族和移民的发病率：不同种族及不同地理位置IBD的发病率和患病率有很大的差别；亚洲移民及其后代移居欧美后，其IBD的易感性增加lIBD与免疫遗传性疾病：某些IBD患者常伴发与遗传基因相关的疾病lIBD相关基因：HLA-Ⅱ类抗原基因：HLA-DR2、-DR9、DRB1*0103与UC呈正相关，-DR4与UC呈负相关；-DR7、－DRB3*0301、-DQ4与CD呈正相关，-DR2、-DR3、-DR4与CD呈负相关细胞因子基因：TNF-、IL-1、IL-1ra、IL-10、IL-4R、IL-6、细胞间粘附分子（ICAM）-1等基因与IBD有关IBD易感基因：CD的易感基因位于第16条染色体，UC的易感基因位于第2、6号染色体；尚有研究发现IBD的易感基因位于1p、3q、4q、7、10、12、22号染色体。易感基因的进一步确定及定位有待研究三、免疫因素l损伤机理：促发因素作用于易感者，激发肠粘膜免疫炎症反应亢进并释放出抗体、细胞因子及炎症介质→组织破坏与炎性病变l致炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡失调为IBD的一个重要发病机制。CD的T细胞常显示效应功能增强，是一种TH1细胞优势应答的疾病－TH1型炎症，UC的T细胞反应趋于低下，倾向于TH2型炎症l促发免疫炎症反应的原因：观点不同(1)微生物病原:迄今未能完全证实(2)结肠粘膜可能存在与遗传有关的上皮细胞异常：正常结肠粘膜的通透性发生改变，使一般不易通过正常粘膜、对正常人无害的肠道共生菌及食物等抗原进入肠粘膜，引发抗原特异性免疫反应(3)自身免疫性疾病：某些侵犯肠壁的病原体与结肠上皮细胞抗原簇间存在共同抗原性，患者经病原体重复感染后可诱导机体对自身结肠上皮的交叉免疫反应。但迄今尚未发现自身免疫反应致病的确切证据在IBD患者血清中相继发现了针对结肠上皮细胞、内皮细胞、中性粒细胞、胰液蛋白、热休克蛋白等一系列自身抗体，并发现了一些抗细菌、病毒抗原及抗食物抗原的抗体核旁型抗中性粒细胞抗体（perinuclearantineutraphilcytoplasmicantibodies,pANCA）：UC患者血清中的检出率多在70％-80%,且存在于原发性硬化性胆管炎、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎患者，CD及正常人多30％；尚未发现pANCA致病的明确证据多认为pANCA可能不参与致病，可能为肠炎的结果或遗传易感性的标志物，其真正意义尚待阐明系统性表现黏附分子纤维母细胞CD4淋巴细胞中性粒细胞（恶心、发热等）（ICAM-1，激活刺激激活E-选择素）中性粒细胞TGF-肥大细胞及趋化及移动IGF-1浆细胞激活纤维化炎症TNF-IL-1IL-8巨噬细胞溃疡诱发物质M细胞四、其他因素包括饮食、精神心理因素、过量吸烟、口服避孕药、菌群失调、长期服用NSAIDs及免疫功能紊乱等【临床表现】l起病多缓慢。病程呈慢性经过，发作期与缓解期交替l可因饮食失调、劳累、精神刺激、感染等诱发发作或加重l临床表现与病变范围、病型及病期等有关临床表现：（1）消化系统表现：主要包括腹痛、腹泻、脓血便、腹部包块、瘘管形成、肛周病变等；（2）多种肠外表现；（3）全身表现：发热及营养障碍等体征：腹部压痛、包块、肛周病变、营养不良及并发症的体征并发症：主要包括中毒性结肠扩张、肠穿孔、肠梗阻、急性大出血、瘘管形成及肛周病变及癌变【辅助检查】l包括实验室检查(血、粪便)、X线腹平片、结肠镜检查及X线钡剂灌肠等l粪便的病原学检查目的是要排除感染性结肠炎，应至少连续3次行大便常规与培养及有关寄生虫检查以排除痢疾杆菌、沙门菌等细菌感染及阿米巴、血吸虫等寄生虫感染【IBD的诊断】IBD无特异性诊断指标，需排除各种可引起类似肠道炎症的病因后才能做出诊断一、诊断标准l诊断标准：中华医学会消化病学分会曾先后于1978年（第一次全国消化病学术会议，杭州）及1993年（全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会，太原）制定出关于IBD的诊断标准及疗效标准l2000年全国IBD学术研讨会（成都）对IBD的诊断标准及疗效标准作了进一步修改（一）、UC的诊断标准（2000年成都会议）临床表现：有持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可有关节、皮肤、眼、口及肝胆等肠外表现结肠镜检查：病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布。表现为：①粘膜血管纹理模糊、紊乱，充血、水肿、质脆、出血及脓性分泌物附着，常见粘膜粗糙，呈细颗粒状；②病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡；③慢性病变者可见结肠袋变浅、变钝或消失，假息肉及桥形粘膜等钡剂灌肠检查：主要改变为：①粘膜粗乱及（或）颗粒样改变；②肠管边缘呈锯齿状或毛刺样，肠壁多发小充盈缺损；③肠管短缩，结肠袋消失呈铅管样粘膜病理学检查：活动期：①固有膜内弥漫性、慢性炎性细胞及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润；②隐窝急性炎性细胞浸润，尤其上皮细胞间中性粒细胞浸润、隐窝炎，甚至形成隐窝脓肿，可有脓肿溃入固有膜；③隐窝上皮增生，杯状细胞减少；④粘膜表层糜烂，溃疡形成，肉芽组织增生缓解期：①中性粒细胞消失，慢性炎性细胞减少；②隐窝大小形态不规则，排列紊乱；③腺上皮与粘膜肌层间隙增大；④潘氏细胞化生手术切除标本病理检查：可发现肉眼及组织学上UC的上述特点在排除细菌性痢疾、阿米巴肠炎、慢性血吸虫病、肠结核等感染性结肠炎及结肠CD、缺血性肠炎、放射性肠炎的基础上，可按下列标准诊断：1.根据临床表现、和结肠镜检查3项中之1项及/或粘膜活检支持，可诊断2.根据临床表现及钡灌肠3项中之1项，可诊断3.临床表现不典型而有典型结肠镜或钡灌肠典型表现者，可临床拟诊为本病，并观察发作情况4.临床有典型症状或典型既往史，而目前结肠镜和钡灌肠检查并无典型改变者，应列为“疑诊”随访5.初发、临床表现和结肠镜改变均不典型者，暂不诊断，可随访3－6个月，观察发作情况完整的诊断应包括临床类型、严重程度、病变范围、病情分期及并发症1.临床类型：可分为慢性复发型、慢性持续型、暴发型和初发型。初发型指无既往史而首次发作；暴发型指症状严重伴全身中毒性症状，可伴中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症等并发症2.临床严重程度：可分为轻、中、重度。轻度中度重度腹泻4次/日便血轻或无无发热无脉搏加快无贫血ESR正常介于轻度和重度之间腹泻6次/日明显粘液血便，T37.5。CP90/分，Hb100g/L，ESR30mm/h3.病变范围：可累及直肠、直乙状结肠、左半结肠、全结肠或区域性结肠4.病情分期：分为活动期、缓解期5.肠外表现及并发症：肠外可有关节、皮肤、眼部、肝胆等系统受累；并发症可有大出血、穿孔、中毒性巨结肠及癌变等（二）、CD的诊断标准（2000年成都会议）临床表现：慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹痛、腹泻，可伴腹部肿块、肠瘘和肛门病变，以及发热、贫血、体重下降、发育迟缓等全身症状。阳性家族史有助于诊断影像学检查：可见多发性、节段性炎症伴僵硬、狭窄、裂隙状溃疡、瘘管、假息肉形成及鹅卵石样改变等。B超、CT、MRI可显示肠壁增厚、盆腔或腹腔脓肿等肠镜检查：可见节段性、非对称性的粘膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等，病变呈跳跃式分布。超声内镜有助于确定范围和深度，发现腹腔内肿块或脓肿粘膜病理学检查：可见裂隙状溃疡、结节病样肉芽肿、固有膜底部和粘膜下层淋巴细胞聚集，而隐窝结构正常，杯状细胞不减少，固有膜中量炎性细胞浸润及粘膜下层增宽手术切除标本：可见肠管局限性病变、跳跃式损害、鹅卵石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等特征。镜下除以上病变外，更可见透壁性炎症、肠壁水肿、纤维化以及系膜脂肪包绕病变肠段等改变，局部淋巴结亦可有肉芽肿形成世界卫生组织（WHO）推荐的诊断要点：项目临床X线内镜活检切除标本①非连续性或节段性病变②铺路石样表现或纵行溃疡③全壁性炎症病变④非干酪样肉芽肿⑤裂沟、瘘管⑥肛门部病变+（腹块）+++++（狭窄）++++（狭窄）++++++++在排除肠结核、阿米巴痢疾、耶尔森菌感染等慢性肠道感染、肠道淋巴瘤、憩室炎、缺血性肠炎以及白塞病等的基础上，可按下列标准诊断：1.具备WHO诊断要点①②③者为疑诊，再加上④、⑤、⑥三项中任何一项者可确诊。有第④项者，只要加上①②③三项中的任何两项亦可确诊2.根据临床表现，若影像学、内镜及病理符合可以诊断本病3.根据临床表现，若影像学或内镜符合，可以拟诊为本病4.临床表现符合为可疑，应进一步检查5.初发病例、临床与影像或内镜及活检改变难以确诊应随访观察3－6个月完整的诊断应包括疾病活动度、严重度、病变范围和并发症1.活动度：CD活动指数（CDAI）可正确估计病情及评价疗效。临床上采用较为简便实用的Harvey和Bradshow标准（简化CDAI）简化CDAI计算法4分为缓解期；5～8分为中度活动期；9分以上为重度活动期①一般情况0良好；1稍差；2差；3不良；4极差②腹痛0无；1轻；2中；3重③腹泻稀便每日一次记1分④腹块（医师认定）0无；1可疑；2确定；3伴触痛⑤并发症（关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等）每种症状1分2.严重度：CD的严重度可参考CDAI作出。轻度：无全身症状、腹部压痛、包块及梗阻者；重度：有明显腹痛、腹泻、全身症状及并发症；中度：介于二者之间3.病变范围：参考影像学及内镜检查结果确定。肠道病变可分为小肠型、结肠型及回结肠型4.全身表现及并发症：肠外可有口、眼、关节、皮肤、泌尿及肝胆等系统受累；并发症可有肠梗阻、瘘管、炎性包块或脓肿、出血、肠穿孔等二、诊断标志物目前尚无理想的实验指标能替代临床常用的综合因素评估方法（一）确立IBD诊断的标志（1）血清学标志：pANCA和抗酿酒酵母菌抗体（anti-Saccharomycescerevisiaeantibody,ASCA）:lpANCA对UC、ASCA对CD有相对较高的疾病特异性l研究显示70％－80％UC患者pANCA阳性，CD患者和正常对照仅20％－30％，对UC的特异性为65%-97％,高滴度（＞l00EU／ml）pANCA对UC特异性更高；CD患者ASCA阳性率为55％－80％，UC和非IBD患者阳性率均小于10％。对CD的特异性为100％lpANCA和ASCA联合测定鉴别IBD可获得较高的敏感性（71％）和特异性（84％），有助于确立IBD诊断及鉴别UC和CDlpANCA或ASCA的阳性率与病变部位、病期、活动性、并发症和治疗无显著相关性（2）粪便标志物乳铁蛋白为中性粒细胞颗粒蛋白成分，对IBD的