棕榈酸帕利哌酮注射液对新型毒品使用者复吸率的影响

棕榈酸帕利哌酮注射液对新型毒品使用者复吸率的影响摘要：本研究旨在评估多巴胺D2受体拮抗剂的长效剂型对新型毒品甲基苯丙胺类成瘾患者对药物“渴求”的改善，同时评估预防患者复吸的作用。研究计划纳入（50）例吸食新型毒品甲基苯丙胺出现精神病性症状的患者，治疗分为导入期和维持治疗期：①导入期采用随机、评估者盲法、可变剂量设计，采用棕榈酸帕利哌酮注射液联合帕利哌酮缓释片进行为期月30天的脱毒治疗，评价棕榈酸帕利哌酮注射液对于甲基苯丙胺类吸毒患者精神病性症状的疗效和安全性。②在脱毒阶段完成且精神症状缓解后，进入为期13周（3月）的维持治疗期，患者继续采用棕榈酸帕利哌酮注射液75-100mg治疗，评价棕榈酸帕利哌酮注射液对于甲基苯丙胺类吸毒患者复吸率的影响，操守13周的患者比例，同时评估患者对药物“渴求”的改善。背景：毒品的滥用和成瘾已经成为最严重的社会问题之一，并且已经渗透到社会的各个阶层。成瘾者一旦毒瘾发作，就会不惜一切代价去得到毒品，对家庭及社会造成巨大的破坏和威胁。吸毒者在自我毁灭的同时也破坏了家庭，同时也造成了对社会财富的巨大损失，而毒品活动也扰乱了正常的社会秩序，诱发了各种违法活动，对社会的安定带来了巨大的威胁。而严重困扰世界各国的社会和公共卫生的问题是吸毒者戒毒后的复吸率居高不下。Gossop等报道，71%的吸毒者在戒毒治疗后的两个月内复吸[1]，国内的半年复吸率一般为90%-99%[2]。因此，这使戒毒人员陷入了一种“戒毒-复吸-戒毒”的恶性循环。之所以存在这一现象，是因为吸毒者对毒品存在生理和心理依赖，即成瘾。生理依赖（躯体依赖）主要表现为耐受及戒断反应；精神依赖主要是心理渴求和持续强迫觅药行为。成瘾药物通过抑制多巴胺（DA）重吸收或促进DA的释放增加突触间隙DA的浓度，高于生理水平的DA作用于DA受体，产生神经适应性和成瘾行为[3]。不同种类的毒品成瘾机理有所不同，成瘾速度也不同。在早期，应用最多的是传统毒品，例如阿片、海洛因、大麻和可卡因等，这类毒品不仅在短期内形成生理依赖，有些甚至仅仅使用一次就可形成心理依赖并终生难以摆脱，使吸毒者失去生存能动性，长期使用损害大脑和其他器官。90年代中后期，新型毒品开始在亚洲、欧洲、北美和非洲开始大规模使用，且呈上升趋势。区别与“传统毒品”，“新型毒品”主要指人工合成的精神活性物质，例如苯丙胺类（ATS）兴奋剂。苯丙胺类具有强烈的中枢神经兴奋作用和欣快作用，能促进DA神经末梢DA的释放并抑制其再摄取，并与DA转运体（DTA）相结合，抑制DA的再摄取，使细胞间隙浓度升高，进而产生药物依赖[4]。苯丙胺类具有精神依赖性强、身体依赖性相对弱的特点，使用后可导致严重的精神问题，造成更大的身体和社会危害[5,6]。在2006年，来自44个国家的500位执法官中，48%认为甲基苯丙胺的滥用是他们国家药物滥用问题的首要问题[7]。同时，由美国健康与人类服务署公布的调查数据显示，美国有将近1200万人使用过甲基苯丙胺，超过140万人服用超过1年；符合兴奋剂滥用的比例从2002年的10.6%上升到了2004年的22.3%[8]。在中国，甲基苯丙胺的使用明显呈逐年上升趋势[9]，正在逐步取代海洛因、大麻、可卡因等传统毒品，将在21世纪成为全世界范围内滥用最广，危害最大的毒品[10],且在HIV的性传播中，作用不容忽视[11]。因此，研究如何治疗新型毒品苯丙胺类引起的精神障碍及有效预防复吸尤为关键。苯丙胺类药物长期使用或突然增大剂量时可出现精神错乱、谵妄、幻听、环视、被害妄想等[12]，在妄想的支配下有冲动、自伤或伤人、杀人等暴力行为。一项有关治疗ATS所致精神障碍的统计研究发现，90%以上的患者选择的是非典型抗精神病药物进行治疗，例如奥氮平、利培酮、喹硫平或氯氮平等[13]，国内则多采用利培酮或奥氮平，且临床有效率在86.6%-89.9%之间[15,16]。季庆等在国内首先报道了新型抗精神病药物帕利哌酮在治疗甲基苯丙胺所致精神障碍方面的疗效与安全性，发现帕利哌酮能安全、快速有效的控制症状[17]。短期治疗脱毒后，患者面临最为关键的预防复吸阶段。分子生物学的研究显示，大多数成瘾药物与脑内DA系统的活动性改变密切相关，而且中脑边缘DA系统（mesolimbicdopaminesystem,MLDS）是公认的与成瘾有关的最重要的脑区。在急性给药的情况下，成瘾药物一般都能激活MLDS，这是成瘾药物的奖赏、强化等共性效应的基础，最终由DA作用于DA受体而完成奖赏效应，造成“心瘾”，这种强大奖赏效应可能是毒瘾形成、维持、复发以及诱导渴求或强迫性觅药行为的基础[18-20]。因此，抑制DA释放的增加或者阻断DA的效应均可抑制奖赏效应的形成，从而预防药物成瘾或复吸，多巴胺拮抗剂能降低药物的正性强化效应，国外部分专家建议采用DA拮抗剂来治疗中枢神经兴奋剂成瘾[21]。因此，本研究采用D2受体拮抗剂棕榈酸帕利哌酮作为研究药物，评价该药物对于接受ATS毒品患者复吸率的影响。帕利哌酮具有多巴胺D2受体及5HT2A受体拮抗特征，棕榈酸帕利哌酮注射液是中国目前唯一的一个月注射一次的抗精神病药物，同时兼具快速起效和长期维持疗效，且具有较好的耐受性，可提高患者对药物的依从性。参考文献1．GossopM,GreenL,PhillipsG,etal.Lapse,relapseandsurvivalamongopiateaddictsaftertreatment:Aprospectivefollow-upstudy.TheBritishJournalofPsychiatry,1989,154:348-353.2.梁建辉，仁燕华.药物滥用成瘾机理、流行病学及防治研究[J].中国药物依赖性杂志.2001,10（1）:2-8.3．Developmentof3-phenyltropaneanalogueswithhighaffinityforthedopamineandserotonintransportersandlowaffinityforthenorepinephrinetransporter.Journalofmedicinalchemistry.2008,51:8048-8056.4．SeidenLS，KlevenMS.Methamphetamineandrelateddrugs:toxicityandresultingbehavioralchangedinresponsetopharmacologyprobes.In:AsgharK,SouzzaED,eds.PharmacologyandToxicologyofAmphetamineandRelatedDesignerDrugs.NIDAResMonogrSerNo94.Rockville:DHHSPublication,1989:68-126,146-160.5MMMmfctsssctwtctsf“csts”(MDM)Psychopharmacology.1999,141(1):30-36.6.HegadorenKM,BakerGB,BourinM.3,4-Methylenedioxyanaloguesofamphetamine:definingtheriskstohumans.NeurosciBiobehavRev.199923(4):539-553.7．NationalAssociationofCounties(NACO),2006.ThemethepidemicinAmerica.AsurveyofU.S.Counties.AccessedonAugust8,2006at．U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,2005.TheNSDUHReport:MethamphetamineUse,Abuse,andDependence:2002,2003,and2004.Rockville,MD,SubstanceAbuseandMentalHealthServicesAdministra-tOfficfppSts9．郭崧，杜万君，张大明.甲基苯丙胺类混合物-摇头丸滥用方式及其对精神活动的影响.中国药物依赖性杂志，2000,2:136-138.10．刘铁桥，郝伟，王小平，等.苯丙胺类兴奋剂（ATS）娱乐使用情况及其人群特征.中国心理卫生杂志，2002,16(5):289-292.11．BrentT.Mausbach,ShirleyJ.Semple,SteffanieA.Strathdee,etal.EfficacyofabehavioralinterventionforincreasingsafersexbehaviorsinHIV-positiveMSMmethamphetamineusers:resultsfromtheEDGEstudy.DrugandAlcoholDependence.2007,87:249-257.12．郝伟.精神病学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，2008,6:84-87.13．OlfsonM,BlancoC,LiuL,MorenoC,etal.Nationaltrendsintheoutpatienttreatmentofchildrenandadolescentswithantipsychoticdrugs.ArchGenPsychiatry.2006,63(6):679-685.14．UjikeH,SatoM.Clinicalfeaturesofsensitizationtomethamphetamineobservedinpatientswithmethamphetaminedependenceandpsychosis.AnnNYAcadSci.2004,1025:279-287.15．刘运琴，戢汉斌，彭建军，等.奥氮平治疗甲基苯丙胺所致精神障碍的临床疗效观察.中国现代药物应用.2009,4(3):21-22.16．颜昌云，余升晋，魏筱龙，等.利培酮治疗病毒所致精神障碍50例疗效观察.中国药物滥用防治杂志.2010,5(16):281-282.17．季庆，刘晓伟，邹凯.帕利哌酮治疗甲基苯丙胺所致精神障碍52例临床分析.中国健康心理学杂志.2014,22(3):323-324.18．ClaySW,AllenJ,ParranT.Areviewofaddiction.PostgradMed.2008,31;120(2):E01-7.19．Corominas-RosoM,RonceroC,BrugueraE,etal.Thedopaminergicsystemandaddictions.RevNeurol.2007,44(1):23-31.20．VolkowND,FowlerJS,WangGJ.Imagingdopamine'sroleindrugabuseandaddiction.Neuropharmacology.2009,56(1):3-8.21．PulvirentiL,KoobGF.Dopaminereceptoragonists,partialagonistsandpsychostimulantaddiction.TrendsPharmacolSci.1994,15(10):374-379.研究目的主要目的评估棕榈酸帕利哌酮对服用ATS患者的复吸率的影响，操守13周的患者比例，进而评价D2受体拮抗剂以及长效制剂对ATS成瘾患者戒断后对药物的渴求和觅药行为的改善作用。次要目的评估棕榈酸帕利哌酮注射液对ATS所致精神病性症状的疗效与安全性。评估棕榈酸帕利哌酮长期治疗的安全性和耐受性。采用PANSS量表评估治疗疗效和安全性通过做体格检查，实验室检查，称体重，测定生命体征，评