棕色脂肪组织

棕色脂肪组织-引言人和哺乳动物体内的脂肪组织可分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织。前者就是我们通常认识的那种脂肪，广泛分布于皮下组织和内脏周围。棕色脂肪组织存在于人和所有哺乳动物体内，但主要是在新生儿和幼小的哺乳动物体内。这两种脂肪组织与白色脂肪组织既然都叫“脂肪组织”，它们的共同点当然就是细胞内都含有脂肪。它们的区别在于，棕色脂肪组织的细胞体积较小，细胞中脂肪颗粒较小，却含有大量线粒体，细胞周围有丰富的毛细血管，交感神经纤维直接到达棕色脂肪组织的细胞膜上。外表不同、结构不同，它们在能量代谢中所起的作用也截然相反。白色脂肪组织是能量仓库，它的作用是将多余的能量以脂肪的形式储藏起来；棕色脂肪组织则是通过它细胞内大量的线粒体将食物中的能量转化成热能。棕色脂肪细胞的线粒体有一种称为解耦联蛋白1（UCP1）的物质，这种物质使得葡萄糖和脂肪酸分解产生的能量不能转化为ATP（为生物体直接供能的物质），而只能转化为热能。这就是为什么棕色脂肪组织较多存在于新生儿和幼小哺乳动物体内的原因：因为小家伙们刚生出来，身体的调节功能还比较差，不能通过“打哆嗦”（肌肉颤栗）这种方式产热来抵御外界的寒冷，所以需要棕色脂肪组织的帮助。打个比方来说，白色脂肪组织就好比被子，可以起保暖的作用；棕色脂肪组织就好比电热毯，通过产热来帮助机体抵御寒冷。[1]棕色脂肪组织-简介棕色脂肪组织，是哺乳动物体内非颤栗产热的主要来源，对于维持动物的体温和能量平衡起重要作用，对幼龄哺乳动物尤为重要。文中阐述了棕色脂肪组织的产热机制，介绍了影响棕色脂肪细胞的分化、决定棕色脂肪组织生理功能的关键因素解偶联蛋白和PPARγ的辅助激活因子PGC-1α，讨论了影响棕色脂肪组织功能的因素。棕色脂肪组织生理功能和影响因素的研究，对扩大动物生态位和提高动物对环境骤然变化的适应能力以及提高幼畜的成活率十分重要。关键词棕色脂肪组织；产热机制；解偶联蛋白；PPARγ的辅助激活因子PGC-1α能量摄入超过能量消耗导致超重和肥胖是影响能量平衡的主要原因，由解偶联蛋白调控食物诱发脂肪组织和肌肉的生热作用也影响能量平衡，它是额外的耗能并阻止超重和肥胖(Samec，1998)。吃相同的东西，有的人胖，有的人瘦，有些人虽然瘦小但食量却大得惊人，在相同低温环境下，有的幼畜死亡率很高，有的却表现出适应。出现这些差异与机体中棕色脂肪组织(brownadiposetissue，BAT)的差异有关。大量的研究表明棕色脂肪组织不仅具有御寒功能，而且还会燃烧多余脂肪和糖分，产生热量，防止体内储存过多的脂肪。棕色脂肪组织-BAT的概况1BAT的概况人和哺乳动物体中的脂肪组织分为棕色脂肪组织(BAT)和白色脂肪组织(WAT)。BAT因其细胞内含有大量血红蛋白和高水平的血红素卟啉,细胞呈棕色而得名。BAT在所有哺乳动物体中都存在，主要是幼小哺乳动物体中，而在成熟的哺乳动物体中仅有少量存在。BAT细胞体积比WAT小,细胞表面密布交感神经纤维,细胞中脂肪颗粒很少,此种组织细胞内含有大量线粒体,细胞周围含有丰富毛细血管，这与其产热功能相匹配。WAT与BAT在能量代谢中发挥着截然相反的作用。WAT主要是通过甘油三酯贮存能量，而BAT则通过产热来消耗能量。早在1961～1964年，人们就发现啮齿动物能利用体内棕色脂肪组织，对寒冷刺激、休眠、采食诱导,营养不足(低蛋白质)时，产生热量维持体温十分重要（Smith等，1961)。有研究发现BAT在成年人或成年动物体中已经消失，但近年来的研究表明，户外工人和长期饮酒人群的颈动脉周围和心包存在BAT，成人的一些部位的脂肪组织检测到了UCP1（解偶联蛋白1）及其RNA，还有一些研究指出，成人脂肪组织中有大量的棕色脂肪细胞分布并表达UCP。非颤栗性产热（NST）对哺乳动物在冷环境下的生存是必需的，棕色脂肪组织是哺乳动物体内非颤栗产热的主要来源(Smith等，1969；Nicholls等，1984；Himms等，1990)。对于哺乳动物和人，棕色脂肪组织主要分布在：①肩胛间区；②腹部大血管及周围；③肌肉、颈部血管及肾周、胸部动脉和下腔静脉周围分布小块棕色脂肪组织。这种组织的主要功能是通过非颤栗产热维持动物的体温及能量平衡，BAT对于维持动物的体温和能量平衡起重要作用，对幼龄哺乳动物尤为重要(Himms等，1990；Jansky等，1995)。棕色脂肪组织-BAT产热机制2BAT产热机制——去甲肾上腺素（NE）控制产热哺乳类动物BAT活动的最终目的是产生热量。BAT主要作用是调节机体温度,参与能量的消耗,因而与保持机体重量也有关。2．1去甲肾上腺素对BAT的快速作用——控制产热去甲肾上腺素是交感神经的主要递质，冷暴露条件下，交感神经末梢释放NE激活组织，是产热增加的生理基础(HimmsHagen，1990；Baumuratov等，2003；Baumuratov等，2005)。寒冷刺激,脂肪细胞周围交感神经末梢释放的去甲肾上腺素，通过作用于棕色脂肪细胞上的受体，使细胞内cAMP浓度发生改变，最终影响甘油三酯分解为甘油和脂肪酸。机体中的肾上腺素能受体（AR）有α、β两种，其中β分为β1、β2、β3，β1在成熟的棕色脂肪组织中表达；β2在棕色脂肪组织中没有表达；β3在棕色脂肪组织和白色脂肪组织中都有表达。每种受体的作用方式和机理不同。NE信号主要通过β3肾上腺素能受体控制产热(HimmsHagen等，1990；Smith等，2004；Oana等，2006)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的β3肾上腺素能受体，与Gｓ蛋白偶联活化腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度增加，从而激活cAMP依赖的PKA，后者使敏感脂酶磷酸化，最终使促进脂滴中贮存的甘油三酯分解为甘油和脂肪酸（见图1）；PKA使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化,成为有活性的形式，有活性的CREB能直接诱导PPAR激活UCP1和PGC-1α的表达。这种生热主要是通过脂解作用激活了UCP1，是大多数哺乳动物的主要生热方式。但是对于像猪这样的BAT中缺乏β3肾上腺素能受体的动物的产热方式则主要是通过β1肾上腺素能受体的作用(Atgie等，1996；Himms-Hagen等，1995)。NE刺激BAT，β1肾上腺素能受体表达增加，使交感神经紧张，从而产热。α2肾上腺素能受体抑制产热(McMahon等，1982)，NE通过作用于棕色脂肪细胞上的α2肾上腺素能受体，与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（AC），使细胞内cAMP浓度降低，抑制产热（见图1）。α1肾上腺素能受体作用方式：NE刺激或冷暴露，α1肾上腺素能受体增加,使线粒体内Ca2+浓度增加,增加产热，这种产热可能还是与cAMP有关(Zhao，1997；Baumuratov等，2005)。Ca2+在此扮演着第三信使的作用，类似于cAMP(Baumuratov等，2005)。2.2去甲肾上腺素对BAT的慢性作用去甲肾上腺素对BAT的慢性作用主要是引起棕色脂肪细胞的增殖和分化。2.2.1细胞增殖1964年Camerond等就发现动物在寒冷环境中BAT分裂指数增加，10d左右细胞内DNA含量可增加3～4倍。给小鼠和大鼠注射NA(核酸)也可产生类似的变化（Rehnmark等，1989；Geloen等，1990）。为了进一步研究这个过程，Bronnikov等（1992）用原代培养的棕色脂肪细胞进行研究。细胞在含有小牛血清的培养基中可自然分裂,通常在6d左右就可达到融合。在细胞融合前的增殖阶段，NA可明显增加DNA合成。在无小牛血清环境下，培养细胞不出现自然分裂，此时NA也能明显刺激DNA合成。这表明NA确实具有促进棕色脂肪细胞增殖的作用。一些能促进细胞内cAMP浓度增高的物质都可通过与NA类似的方式增加DNA合成。因此可以说cAMP是非成熟细胞增殖的信使。2.2.2细胞分化在生理性诱导的募集反应中,也出现细胞分化程度的增高,表现在线粒体生成增多和UCP基因表达增加,这些变化可增加组织的产热能力。细胞分化的调节也可用培养细胞来研究。NA可增加UCPmRNA的表达和细胞内UCP的含量,这种刺激反应在细胞融合期最为明显(Rehnmark等，1990)。利用能增高细胞内cAMP浓度的物质（如forskolin或cAMP的类似物）也能引起相同的反应，很明显NA引起基因表达主要是由β-AR介导。因此在成熟棕色脂肪细胞，NA通过激活β3-AR和cAMP增高诱导基因的表达，cAMP也是棕色脂肪细胞分化的信使。cAMP引起非成熟细胞DNA的合成，在成熟细胞中则引起UCP的表达。棕色脂肪组织-BAT与解偶联蛋白3BAT与解偶联蛋白线粒体内膜的解偶联蛋白(UCP)是决定BAT功能的关键因素(Heaton等，1978)。UCP是参与能量代谢的重要蛋白质。解偶联蛋白是一种在棕色脂肪组织特异表达的线粒体内膜蛋白质，分子量为32kDa。UCP的作用是作为脂肪酸阴离子转运载体。UCP解偶联机制3．1UCP解偶联作用电子传递链产生H+跨线粒体内膜的势能。在偶联状态下，势能驱使H+通过ATP合成酶而重新回到线粒体基质中，同时将势能转化为ATP的化学能。由于UCP在线粒体内膜上有特殊的通道，由电子传递链泵出的氢离子直接通过这种通道流回线粒体内，使跨线粒体内膜的质子电化学梯度消失，ADP不能进行磷酸化形成ATP，物质氧化与ATP生成脱偶联，即质子渗漏，而成为产热过程，能量以热能形式释放，减少了ATP合成(Lowell等，1997；Boss等，2000)(见图2)。3.2UCP分类UCP有五大类，UCP1主要存在于棕色脂肪组织中，UCP2广泛分布于组织器官中(包括棕色和白色脂肪组织)，UCP3分布在骨骼肌和BAT中，UCP4和UCP5主要分布在中枢神经系统中。在棕色脂肪组织中存在的只有UCP1、UCP2和UCP3。UCP1在啮齿类动物中的主要作用是产生热量以维持体温及能量稳态,在控制体重和脂肪含量中有重要作用；UCP2主要阻止脂肪酸氧化和脂质的累积(Yu等，2000)；UCP3非颤抖的生热作用（Jezek，1998）。近年来的研究表明，UCPs不仅与组织的产热有关，而且关系到个体的代谢方向与速率(Nisoli等，1998)。UCP2、UCP3基因突变小鼠表现出肥胖与糖尿病；敲除UCP1基因的小鼠虽不表现为肥胖，但表现出明显的畏寒倾向(Nisoli等，1998)。3.3UCP的主要生理作用3.3.1调控线粒体合成ATP与产热UCP具有解偶联活性，能降低线粒体膜电位，限制ＡＴＰ合成，增加产热，调节机体产热，维持体温。UCP介导H+内流，使能量以热量的形式散发，有助于维持机体体温。UCP1主要分布于棕色脂肪组织(BAT)中，BAT是产热的主要组织。通过基因敲除技术，使小鼠UCP1基因失活后，其对寒冷不耐受（Nisoli，1998）。3.3.2调节细胞呼吸及NAD+/NADH比例当能量底物供应过量、ATP水平增高或当ADP不足时，线粒体呼吸受到抑制，NAD+/NADH比例降低，UCP使线粒体膜电位低于某一阈值，限制ATP的产生，促进细胞呼吸，维持NAD+/NADH比例，对合成脂肪、生酮及氨基酸代谢均有重要作用。3.3.3抑制ROS（活性氧）的生成ROS的产生与△μH+呈正相关,线粒体外膜的质子回流减少，引起△μH+提高，导致线粒体呼吸链的电子传递阻力增大，抑制电子沿呼吸链传递，使电子易发生泄漏而产生Ｏ2-·。这样当ADP下降，ATP合成减少、△μH+提高时，ROS产生增加，导致氧化应激增强（Fleury等，1997）。脂肪酸β氧化增强时，UCP2和UCP3的ｍＲＮＡ水平升高。脂肪过度氧化使ROS过量产生，UCP2、UCP3可能会通过解偶联作用，防止△μH+的过度提高,使ROS产生减少。UCP2和UCP3在脂肪酸代谢中的作用可能也是减少脂肪酸过度代谢产生的ROS。此外寒冷会增加ROS的产生，而寒冷也会诱导UCP1的表达，所以寒冷增加UCP1来产热，可能只是UCP1抑制ROS的副作用（Fleury等，1997）。因此可以认为UCP最直接、最本质的功能