日达仙在严重感染患者中的应用

日达仙®在严重感染患者中的应用内容介绍脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制日达仙®具有多效性免疫调节作用日达仙®有效治疗脓毒症，改善患者结局单击此处编辑母版标题样式严重脓毒症严重脓毒症(SevereSepsis)：由感染引起的全身炎症反应综合征，伴随器官功能障碍，并威胁生命。HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74..严重脓毒症是ICU患者最常见的死亡原因严重脓毒症是宿主免疫系统和病原体的激烈对抗促炎与抗炎机制之间的平衡决定患者结局单击此处编辑母版标题样式脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制过度炎症免疫抑制平衡状态早期死亡（过度炎症）后期死亡（持续免疫抑制、反复感染）恢复时间（天）先天免疫适应性免疫患者早期死亡多由于无法控制的炎症反应；后期死亡则因持续性的免疫功能抑制，无法清除病原体，以及继发感染的发生。脓毒症的免疫反应HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74..单击此处编辑母版标题样式•很多患者是免疫功能低下的老年人，其超炎反应阶段往往减弱或缺失，并快速进展为免疫抑制状态1。•目前大多数患者都能在超炎反应阶段存活，从而进入免疫抑制阶段2。•多数死于脓毒症的患者存在未控制的机会性感染2。•死亡患者的先天免疫和适应性免疫处于广泛的抑制状态2。免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因。1.HotchkissRS,etal.LancetInfectDis.2013;13(3):260-8.2.HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因免疫恢复灰色区域免疫衰竭脓毒症起始代偿机制恢复=存活未恢复=死亡/院内感染/病毒重新激活时间（天）免疫功能（任意单位）免疫调节治疗•免疫功能状态直接关系到脓毒症患者的生存。•生物标志物指导下的免疫治疗改善患者免疫功能。1.HotchkissRS,etal.LancetInfectDis.2013;13(3):260-8.2.HotchkissRS,etal.NatRevImmunol.2013;13(12):862-74.免疫治疗改善脓毒症患者生存内容介绍脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制日达仙®具有多效性免疫调节作用日达仙®有效治疗脓毒症，改善患者结局单击此处编辑母版标题样式日达仙®（胸腺肽Tα1）具有多效性免疫调节作用日达仙作用于前体细胞和树突状细胞（DCs）上的TLR9和TLR2，刺激细胞内信号传导通路，并导致：增加自然杀伤细胞（NK）活性增强巨噬细胞活性促进DCs的活化调节辅助T细胞各亚群的平衡增加细胞毒性T细胞（CTL/CD8+）的水平通过NK细胞、CD4+Th1细胞和CD8+细胞毒T细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞巨噬细胞杀伤细菌和真菌活化的DC有效抗原递呈日达仙®具有多效性免疫调节作用单击此处编辑母版标题样式日达仙®诱导单核-巨噬细胞活化对照100ng/mLTα1处理1h扫描电镜下，经过Tα1处理的人单核-巨噬细胞显现出更多激活的典型形态特征：出现大量微绒毛、表面粗糙、更多丝状伪足、滤泡和褶皱。SerafinoA,etal.AnnNYAcadSci.2012;1270:13-20.*P0.05小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性粒细胞,预先用Tα1培养,后暴露于孢子,测定其吞噬能力和孢子杀灭能力RomaniL,etal.Blood.2004;103(11):4232-9.日达仙®增强巨噬细胞及中性粒细胞吞噬、杀菌能力巨噬细胞中性粒细胞Tɑ1+IFN缓解环磷酰胺（CY）对小鼠NK细胞活性（特定裂解能力，%）的抑制。E：T比率：效应细胞：靶细胞。效应细胞指脾细胞；靶细胞指YAC-1细胞。YAC-1：病毒诱导的小鼠T细胞淋巴瘤；IFN：干扰素。*与CY组相比，p0.001组别E:T比率100:150:125:1对照组33.8±1.725.7±2.018.6±1.1CY10.6±2.66.6±1.53.2±1.4CY+Tɑ115.4±2.110.0±35.4±1.3CY+IFN12.0±2.78.0±2.34.6±2.1CY+Tɑ1+IFN26.4±3.8*17.3±2*9.5±2.1*FavalliC,etal.CancerImmunolImmunother.1985;20(3):189-92.一项动物实验研究，健康小鼠和经CY抑制的小鼠，取效应细胞和同位素标记的靶细胞胞，经IFN、Tɑ1或IFN+Tɑ1治疗。评估NK细胞活性NK细胞活性通过裂解靶细胞而释放的放射性计算。*vs.CY组，P0.001日达仙®增强NK细胞活性小鼠肺DCs预先用Tɑ1(100mg/mL)孵育60min，然后分別暴露于曲霉属微菌的孢子或菌丝在37℃孵育60min，测定DCs的吞噬能力，并以內在百分率（%ofinternalization）表示。RomaniL,etal.Blood.2004;103(11):4232-9.＊P0.05日达仙®增强树突状细胞（DCs）活性日达仙®控制炎症、过敏反应先天免疫适应性免疫抗菌保护作用抗病毒保护作用诱导免疫耐受，控制炎症、过敏反应Tɑ1通过TLR-9刺激浆细胞样DC(pDC)中吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）活性，分泌抑制性细胞因子IL-10，促进Treg增殖，控制炎症和过敏反应,诱导免疫耐受。Romani,etal.Thymosin1:AnEndogenousRegulatorofInflammation,Immunity,andTolerance.Ann.N.Y.Acad.Sci.1112:326–338(2007).内容介绍脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制日达仙®具有多效性免疫调节作用日达仙®有效治疗脓毒症，改善患者结局ETASS试验：日达仙®治疗严重脓毒症的疗效0天3天7天28天361例入住ICU的严重脓毒症患者随机化（1:1）干预组（n=181例）：Tα1（日达仙®）+传统治疗第1-5天，Tα11.6mg，SC，Q12H；第6-7天，Tα11.6mg，SC，QD对照组（n=180例）：安慰剂+传统治疗主要研究终点：28天全因死亡率次要研究终点：第0(入选当天）、第3天和第7天时SOFA、CD4+/CD8+和mHLA-DR表达的动态变化随访WuJ,etal.CriticalCare.2013;17(1):R8一项多中心、单盲、随机对照试验。共纳入361例确诊为严重脓毒症并入住ICU的患者，随机分配至Tα1组或对照组。ETASS试验基线水平基线水平：•Tα1组和对照组患者在大多数人口统计学和基线变量方面具有类似的特征。两项基线水平有差异，且均有利于对照组：•Tα1组患者观察到首个器官功能障碍到入选时间之间的间隔期更长(42hvs.28h，P=0.003)；•Tα1组的基线mHLA-DR水平更低(47.1vs.对照组58.0%，P=0.02)。WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.日达仙®提高mHLA-DR表达水平日达仙治疗患者mHLA-DR比对照组获得更显著改善*P0.05*4.111.281705101520Δ第3天Δ第7天mHLA-DR阳性率变化（%）*mHLA-DR水平提高值Δ第3天/第7天：第3天和第7天mHLA-DR阳性率对比第0天变化值。mHLA-DR阳性率的动态变化WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.对照组Tα1组第0天58.251.8第3天62.259.8第7天69.468.9日达仙®提高患者生存率Tα1组患者治疗后的存活时间长于对照组存活时间-事件曲线显示，Tα1组患者入选试验后的存活时间长于对照组。Tα1组和对照组在28内的全因死亡率分别是26.0%和35.0%，具有临界P值(非分层分析，P=0.062；对数秩检验，P=0.049)WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.日达仙®降低患者院内死亡率日达仙组患者治疗期间的院内死亡率显著低于对照组39.4%28.7%01020304050对照组Tα1组院内死亡率（%）对照组Tα1组**P=0.032WuJ,etal.CritCare.2013;17(1):R8.Tα1减少器官衰竭120例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起脓毒症的患者，随机分为Tα1组（n=60，乌司他丁+Tα11.6mg，2次/天，3天；随后乌司他丁+Tα11.6mg，1次/天，4天。共治疗7天。联合碳青霉烯类药物）和对照组（n=60，安慰剂联合碳青霉烯类药物）。Ta1治疗后器官衰竭情况显著改善。17.815.8817.315.17.205101520APACHEIIMOFGCS对照组Tα1组11.68.51053.113051015APACHEIIMOFGCSP0.016P0.001P=0.002入组时器官衰竭评分治疗28天器官衰竭评分APACHEII：急性生理与慢性健康评分。MOF：多器官衰竭评分。GCS:格拉斯哥昏迷量表。ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.Tα1治疗缩短ICU住院时间，安全性良好ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.Tα1组患者机械通气时间、多巴胺治疗时间、ICU住院时间显著低于对照组；休克及不良事件发生率更低2.33.512.94.86.71905101520机械通气时间多巴胺治疗时间ICU住院时间时间（天）Tα1组对照组*P0.001***27.1%0.0%47.3%3.6%0%10%20%30%40%50%休克不良事件患者比例（%）P=0.026P=0.445Tα1抑制过度炎症反应平均浓度（±SD），ng/L细胞因子患者分组入组治疗8天P（8天时组间比较）促炎因子THF-αTα1组298.3±107.089.4±54.60.001对照组293.6±102.6160.2±98.5IL-1βTα1组39.7±23.122.5±9.60.037对照组41.4±31.439.8±27.3IL-6Tα1组182.7±89.759.6±25.40.018对照组180.6±89.999.9±50.9抗炎因子IL-4Tα1组101.7±68.0147.1±63.60.040对照组104.1±69.4123.0±71.2IL-10Tα1组69.0±17.3161.0±56.50.001对照组65.2±19.280.0±20.1Tα1组患者治疗后炎症反应水平显著低于对照组。ZhangY,etal.JInfectDis.2008;198(5):723-30.日达仙®提高肾移植后CMV感染合并ARDS患者生存率日达仙治疗的肾移植后巨细胞病毒（CMV）感染合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者生存率高于对照组。46例肾移植后被诊断为CMV感染合并ARDS的患者，分为Tα1组（n=32，Tα11.6mg皮下注射，每日1次或隔日1次+常规挽救治疗）和对照组（n=14，常规挽救治疗）。JiSM,etal.TransplantProc.2007;39(1):115-9.Tα1组（n=32）老年患者（n=40）时间（d）生存率78.1%50.0%对照组（n=14）小结脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制；免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因。日达仙®具有多效性免疫调节作用显著提高细胞免疫功能有效预防促炎因子风暴日达仙®应用于严重脓毒症显著提高患者免疫功能有效降低死亡率，改善预后安全性良好