早期胃癌诊断及治疗的研究进展.

早期胃癌诊断及治疗的研究进展甘肃省人民医院普外科司若煌前言（Introduction）背景资料（background)定义（definition）分型（typing）病理特征(pathology)Background在我国，相对身体其他系统而言，消化道肿瘤的发病率排在第一位，其中最高的是胃癌。全球每年胃癌发病人数约为87万，我国就有30多万，我国超过2/3胃癌以进展期为主(占90%),早期胃癌诊断率仅10%。而日、韩两国均在30-40%。早期胃癌的总体复发率为1.5-13.7%,5年生存率可达90%;而进展期胃癌总体复发率为50-70%,虽经手术等综合治疗,5年生存率仍仅为16.6%。因此,早期胃癌的诊治与预后相关。Definition早期胃癌(earlygastriccancer,EGC)首先由日本学者提出并得到公认,主要根据病变浸润深度,即病变位于黏膜及黏膜下层,不论其面积大小及有无淋巴结转移。病变在6-10mm范围内为小胃癌，5mm以下为微小胃癌内镜。活检确诊为癌,而术后病检未发现癌灶者为超微癌或“一点癌”。以上均属于早期胃癌,若及时诊断治疗，术后年生存率可达90%以上。TypingEGC一般分为隆起型(Ⅰ型)、浅表型(Ⅱ型)(又可分为Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc三个亚型)、凹陷型(Ⅲ型)及混合型(Ⅱa+Ⅱc,Ⅱc+Ⅲ,Ⅲ+Ⅱc)等。另外还有几种特殊类型的EGC:(1)浅表广泛型;(2)多发性早期胃癌；(3)胃炎样胃癌;(4)中心点状进展期早期胃癌;(5)微小胃癌。Pathology淋巴结转移：EGC约有7-29%的病例可发生区域性淋巴结转移，EGC淋巴结转移率较低，易被临床医生所忽视。但是EGC有无淋巴结转移为影响预后的最主要因素之一。因而强调认识EGC淋巴结转移规律及术中彻底廓清受累淋巴结的重要性。EGC还具有浅表性扩散和多灶性生长的特点，浅表性扩散的EGC具有沿黏膜和黏膜下层向胃壁四周呈扩延性生长的倾向。早期胃癌的诊断（Diagnosis)临床诊断影像学诊断内镜诊断分子生物学诊断其他诊断方法临床诊断早期胃癌,患者仅有腹痛、腹胀、暖气等非特异症状,易误诊为慢性胃炎、消化不良等。因此对伴有上述症状下列人群应进行细致随访,防止漏诊。①有胃癌家族史②年龄〉40岁③胃癌高发地区居民④长期慢性萎缩性胃炎或伴肠型上皮化生⑤幽门螺杆菌感染阳性。影像学诊断钡餐造影螺旋CT仿真内镜钡餐造影高质量的低张气钡双重对比造影可以清楚显示胃粘膜精细结构，如表面轻微隆起、凹陷和僵硬等细微改变,可以发现直径1cm的早期胃癌。Wakai等的研究还发现,高浓度钡餐造影较低浓度钡餐可以降低诊断的非特异性,提高准确率。螺旋CT多层螺旋CT可快速容积扫描,避免呼吸运动产生的伪影,且可增强双期扫描,能反映出胃癌与正常组织间的血供差异,提高了胃癌检出率。Chen等报道螺旋CT检测胃癌分期准确率可达76.7%，对早期胃癌的诊断准确率与纤维内镜相当。仿真内镜在螺旋CT技术的基础上,利用三维螺旋体层摄影技术对胃肠道进行多维平面重建,形成仿真内镜图像。在胃癌诊断的应用方面,Kim等的研究显示,仿真内镜对于术前胃癌分期更准确,而且可以提高早期胃癌的检出率,便于指导手术治疗方案。内镜诊断普通胃镜放大内镜色素内镜超声内镜自体荧光内镜红外线内镜普通胃镜是临床上胃癌诊断的首选。日本早期胃癌的内镜诊断率达40%-60%,联合病理活检诊断率可达97%。早期胃癌内镜下主要分为隆起型(Ⅰ型)、平坦型(Ⅱ型)、凹陷型(Ⅲ型)和混合型。其中Ⅱ型又分表面隆起型(Ⅱa型)、表面平坦型(Ⅱb型)。以及表面凹陷型(Ⅱc型)3个亚型。放大内镜普通内镜很容易忽略胃癌早期的粘膜细微变化。放大内镜可将图像放大几十倍,便于观察猫膜细微结构,以判断病变的良恶性、组织学类型以及病变的深度和范围。Otsuka等观察74例早期胃癌,镜下粘膜表面小凹形态结构大致可分为①形状规则形小凹②不规则形小凹③微结构消失、不清。Nakayoshi等通过放大内镜研究早期胃癌局部微血管形态,主要表现为细网状、螺旋状和不规则形。这些特征性的表现均有助于早期胃癌的诊断。色素内镜在内镜检查时用色素将胃内粘膜染色,病变组织与正常粘膜形成明显对比。正常粘膜一般不染色,而癌细胞及核易于染色,可以清楚显示微小癌灶,提高癌前病变、早期胃癌诊断率。常用染色剂有亚甲蓝、靛胭脂等。亚甲蓝染色后,肠化、不典型增生处多淡染,癌变粘膜被染成深蓝色而正常粘膜、溃疡、糜烂边缘等炎性病变并不着色,因此能有效地发现早期胃癌的部位。临床检查时将放大内镜与粘膜染色结合使用,更能提高对癌前病变及早期胃癌的诊断。超声内镜对于癌组织尚未突破胃粘膜表面的早期病变,超声内镜检查既可通过内镜直接观察胃粘膜形态进行组织活检,又可超声扫描观察胃壁全层及邻近脏器的超声影像,对于癌变的浸润深度、邻近脏器的侵犯以及淋巴结转移的诊断更为准确。自体荧光内镜肿瘤组织与正常组织的荧光光谱存在差异。自体荧光内镜下,正常粘膜表面呈亮绿色荧光,而不典型增生和癌变粘膜呈红色或紫色。Uedo等报道自体荧光内镜检查对早期胃癌诊断的敏感性很高。但Ohkawa等研究认为其特异性较低,某些非癌性病变也具有癌灶的荧光特点,缺乏临床应用价值。但自体荧光内镜的高敏感性对发现早期胃癌、指导活检仍很重要。红外线内镜静脉注射靛氰绿,利用红外线可穿透组织检测靛氰绿的聚集情况进行诊断。Mataki等研究显示红外线内镜可区别粘膜癌、粘膜下癌和进展期癌,可以显示胃粘膜下的血管情况,为是否行早期胃粘膜下切除提供依据。分子生物学诊断肿瘤标记物幽门螺杆菌单克隆抗体基因诊断端粒酶微卫星不稳定性肿瘤标记物癌胚抗原、甲胎蛋白、CA19-9等肿瘤标记物在胃癌患者中均有不同程度表达,但特异性差。当血液或胃液中肿瘤标记物呈阳性,则多已为进展期,因此,这些肿瘤标记物无助于早期胃癌的诊断。Ishikawa等对125例早期胃癌研究发现,乙酞半乳糖胺转移酶3（GalNac-T3）在高分化癌的表达率为78%,在低分化癌仅8%。在粘膜内癌和粘膜下癌的表达率分别为26%和48%,提示GalNac-T3与胃癌的早期浸润和转移有关,可能成为新的早期胃癌标记物。幽门螺杆菌流行病学调查显示,胃癌发生与幽门螺杆菌密切相关,世界卫生组织国际癌症研究机构早已将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌因子。研究显示幽门螺杆菌感染,释放空泡毒素vacA引起萎缩性胃炎伴肠上皮化生,长期作用会导致细胞发生异型性增生和癌变。因此,幽门螺杆菌阳性有助于及早发现胃粘膜的癌前病变和早期胃癌。单克隆抗体胃癌相关抗原MG7是由第四军医大学西京医院消化病研究室制成的一系列胃癌单抗,最早利用免疫-PCR原理,制成单抗MG7-DNA嵌合体,使单抗MG7对于胃癌诊断敏感性大大提高。到目前为止,尚未发现其他特异性很高的单克隆抗体能够用于胃癌尤其是早期胃癌的诊断,这也是今后胃癌分子生物学研究所要重点突破的方面。基因诊断现已发现与早期胃癌发生相关的基因有ras、c-myc、p53、APC、PTEN、p16。ras基因参与对细胞增殖的调控,其活化编码的p21蛋白,为细胞生长传递促有丝分裂信号,导致细胞恶性增殖。c-myc基因调节细胞的有丝分裂,研究证实在胃癌的癌前病变是c-myc基因表达从肠化生上皮、非典型增生到胃癌呈递增的趋势。p53基因是研究最广泛的抑癌基因,p53突变率依正常、肠化生、不典型增生及癌变的顺序递增。p16基因为细胞周期负调控基因,抑制细胞增殖；p16基因的甲基化、突变与胃癌密切相关。端粒酶人端粒酶逆转录酶（hTERT）是端粒酶活性的限制成分,与端粒酶活性密切相关。在胃癌早期诊断的研究中,端粒酶的作用近年受到重视。Hu等通过研究发现胃癌早期hTERTmRNA即有表达,说明在胃粘膜癌变的早期hTERT的表达是重要环节。微卫星不稳定性微卫星不稳定性(microsateliteinstability,MSI),最初是在直肠癌中观察到,随后在包括胃癌的多种肿瘤中发现。Yamada等对MSI频率高的原发性胃癌MBD4/MED1基因框架移位突变的测定结果显示,29%的胃癌中发现MBD4/MED1基因框架移位突变,从而导致肿瘤进展。Rugge等的研究也显示,在意大利北部胃癌高发人群中,早期的非侵袭性胃癌可检测到MSI现象,提示MSI与胃癌发生的早期阶段密切相关其他诊断方法超微量胃液系列筛查法新鲜胃粘膜细胞筛查法超微量胃液系列筛查法采用无创胃液采集器,采集2～5毫升空腹胃液,测定隐血、pH值、游离酸、总酸及亚硝酸盐等5项指标,用分层距离判别分析法判定对象患胃癌的危险状态。经临床观察证实,胃癌正确判断率为87%。这种方法痛苦小、费用低、简便易行,实用性强。新鲜胃粘膜细胞筛查法采用磁定位新鲜胃粘膜细胞采集装置定位采集胃窦、胃体、贲门及食管粘膜新鲜完整细胞作检查,该法灵敏度为90.45%,特异性为94.51%,阳性预测值为79.19%,正确指数为85%。早期胃癌的治疗（Treatment)在80年代中、后期,人们对早期胃癌的治疗主要采取与进展期胃癌相同的方法,即标准的D2根治手术,随后出现的内镜下胃粘膜切除、腹腔镜切除及激光烧灼切除等局限性手术被认为可明显改善选择性早期胃癌病人术后的生活质量。但究竟采取哪种手术方式较适合,目前尚无统一的看法早期胃癌的治疗（Treatment)传统外科治疗内镜治疗腹腔镜手术传统外科治疗外科根治手术是传统的手术方法。主要有D1根治术、D2根治术、D3根治术或根治性全胃切除术。外科缩小手术所谓局限性手术,是针对胃癌D2标准根治术而言,主要缩小胃切除范围和淋巴结清扫范围、保留迷走神经和大网膜、网膜囊。局限性手术（一）主要方法有:(1)节段性胃切除术,适于直径约为2cm、癌灶边缘距离幽门3cm者的黏膜内癌,尚可进行第3、4、7、8a、9组淋巴结清除术；(2)远侧胃大部分切除术；(3)保留幽门的胃切除术,方法是距幽门上2cm处的幽门窦部切断胃壁,再将远、近端残胃吻合；(4)近侧胃部分切除术,适于第5、6组淋巴结无转移的胃上部早期胃癌；局限性手术（二）(5)保留迷走神经的胃切除术,主要保留肝支、腹腔支、腹腔神经丛、幽门支,以保留胆囊的收缩功能,减少术后胆石症和肝功能障碍,防止术后腹泻、消化吸收障碍及幽门功能；(6)保留大网膜、网膜囊的胃切除术,早期胃癌远离浆膜,无癌细胞腹腔扩散,淋巴结转移极少,大部分EGC可保留或不完全切除大网膜与网膜囊。早期胃癌的内镜治疗内镜下黏膜切除术（EMR）内镜黏膜下剥离术（ESD）内镜激光治疗内镜微波治疗内镜药物治疗内镜下黏膜切除术（EMR）内镜下黏膜切除术（EMR）近几年发展较快，以日本为代表，技术逐渐成熟。利用高频电流的内镜息肉摘除术，适应于带蒂的隆起型病变。主要的手术有如下几种，如:内镜下双套圈息肉摘除术、借助双内镜的内镜切除术、深凿活检法、用吸引帽的内镜黏膜切除术及应用结扎装置的内镜黏膜切除术等经内镜黏膜下剥离术（ESD）1983年平尾雅纪曾用针形刀切开胃黏膜，1996年细川浩一和小野裕之首创顶端带有绝缘陶瓷圆球的电刀（ITknife），可以全切除90%以上的直径大于2cm的病变。在应用IT刀后提高了全切除的成功率，数据显示无论直径大于2cm还是小于2cm，成功率都提高了。对困难部位切除的成功率也有提高。内镜下其它治疗方法激光治疗:激光照射后使组织水肿、血管扩张，继之凝固、胶原纤维收缩，组织皱缩，EGC组织表面产生碳化、蒸发、气化而被清除。微波治疗:是将微波治疗头通过内镜活检钳通道插入与病灶接触进行多次点灼，使病灶部位气化或呈白色凝固。药物治疗:是将一些肿瘤治疗药物通过内镜注射到病灶局部，起到局部治疗的作用。早期胃癌的腹腔镜手术腹腔镜胃腔内手术腹腔镜胃部分切除术腹腔镜胃癌根治术腹腔镜胃腔内手术（一）当癌灶因大小或位置不宜采用EMR时,可采用腹腔镜胃内黏膜癌灶切除术或楔形切除术等。腹腔镜胃腔内手术(laparoscopicintragastricsurgery,LIGS),即所有的穿刺套管均直接穿入胃腔内进行黏膜或黏膜下病灶切除。LIGS可切除除胃前壁以外任何部位的病灶。腹腔镜胃腔