时辰药理学.

时辰药理学概念时辰药理学(Chrono．pharmacology)，简称CPh，又称时间药理学，是研究药物治疗效果如何依据生物的时间选择和内源性周期节律而变化的科学。它是是时间生物学和药理学的分枝学科。经研究证实很多药物的作用与人“生物节律”有极其密切的关系。同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。运用时间药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。时间生物学时间生物学是研究生物体内与时间有关的周期性现象，或曰这些现象的时间机制的一门学科。时间生物学认为生物体的生命活动好比一座钟，都是按照自己的规律不由自主的运动。科学研究证实，生物体的生物钟是由下丘脑的视交叉上核，松果体和肾上腺所组成。起搏点从这里发出信号控制细胞的活动，使生物体的各器管、组织和细胞的各种生理节律保持同步。如果这种节律受到破坏就会发生疾病；然而当施用药物矫正了这种病理节律之后，又可恢复正常，这就是治疗疾病。时间生理生物的睡眠、觉醒、体温、呼吸、排便等几十种生理活动都是按生物钟的节律变化的。如：自然分娩多在早晨5-7时；死亡多在上午6-10时；上午10时左右注意力最好，记忆效率高；午后2时生物钟处于低潮而易困倦；体温最高常是下午3-6时；收缩压最高峰是下午3-6时；痛觉最不敏感是上午，最敏感是下午；晚上10时后身体各功能处于低潮等。时辰节是各种生物的基本特征人体的时辰节律变化具体体现在细胞的新生与衰亡，兴奋与抑制以及不同时辰的代谢变化情况等。而细胞的这些节律变化又根据系统、组织和器官的不同而不同步。如大脑细胞处于兴奋状态时，其他系统(如消化系统)则处于相对抑制状态。当消化系统处于兴奋状态时，同样其他系统正处于相对抑制状态。由于机体的各种生理活动的变化存在着时辰节律，所以用药也应服从这个规律，这就是时辰药理学所要研究的范围。正常人的体温、血压、心率、尿量、基础代谢以及激素的分泌，血糖的浓度都是呈规律性节律变化的，这种变化会直接影响药物的吸收，分布和代谢以及消除和降低药物所产生的效应和毒副作用。可见，生理上的时辰变化对临床用药的疗效是有直接影响的。按时辰药理学用药，可最大限度的发挥药物效应和避免更多的药物毒副作用，给临床用药提供科学依据。应用下面主要分块介绍一下几点：抗肿瘤药物时辰药理学；中药时辰药理学；心血管时辰药理学；其他（激素，抗菌药，消化系统药）抗肿瘤药物时辰药理学肿瘤细胞的生长高峰是上午10时，第二个生长小高峰是22-23时，正常细胞的生长小高峰是下午16时。因此肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行。同时，肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时间敏感性，所以应设定与个体生物钟相配的药给予抗肿瘤药物。阿糖胞苷治疗白血病，则在上午8时和11时给予最大量，而晚间8时和11时给予最小量，此方法与传统给药方法对比，毒性显著降低，存活率提高50%；甲氨蝶呤在6时服用，毒性最大；0时服用，毒性最小(疗效也最小)；可在lO-22时之间给药；阿霉素在8时使用毒性最小；10时给药，白细胞减少的反应几乎不发生。铂制剂和5-氟尿嘧啶联合应用时，16时给予铂制剂，4时使用5-氟尿嘧啶，可提高50％的疗效，减少50％的不良反应。这主要是因为肾脏对铂的排泄在傍晚达峰值，16时给予铂制剂可以减少肾毒性；另一方面，5-氟尿嘧啶代谢酶的活性在夜间较高，直肠黏膜上皮细胞和骨髓细胞在夜间不活跃，这样可以减少不良反应的发生。中药时辰药理学人体生理活动和病理变化随着四时气候、十二时辰的变化而有相应改变。用药就应该因时制宜，从而保证药物发挥最佳疗效。临床上最能体现其时效性的主要有：中药自身的时效性；中药煎煮的时效性；中药服药的时效性。中药自身的时效性中药可分阴药阳药：阳药即气厚味薄，性温热一类，如附子干姜当昼进；阴药即气薄味厚，性寒凉一类，如生地大黄当夜服起效时间差异：冰片麝香服用1-2分钟便可发挥作用，桑叶银花之类服用2-4小时起作用，当归黄芩类则4-6小时才起效采收时间对药效的影响：中药的各个生长发育期，其根茎叶花实各个部分所含成分的量相差悬殊，药效的强弱也不同。例如：莲的采收时间不同，其有效成分含量就有变化。中药煎煮的时效性药性气味有厚薄之分，阴阳之别，药质有刚柔之异，服后有走表走里，入脏入腑之不同，因而煎药时应根据这些特点掌握火候时间。如：苏叶、薄荷味薄质轻，藿香、佩兰芳香走窜都应避免久煎不使香气挥散损效；若黄精、麦冬味厚滋腻，龟板、鳖甲质地坚硬则应文火慢煎，使成分充分溶出药力完全。中药服药的时效性机体对药物的感受性可随时间的差异而改变，因此选取最佳的给药时间以顺应人体阴阳消长规律，脏腑功能节奏，病理演变趋势的日月时辰。可从四方面考虑：给药周期；给药频率；特定时间给药；顺应趋势给药。给药周期：许多疾病都呈周期性，如周期性发热，周期性腹泻等，利用这个特点参照药物起效维效时间等因素及时给药可以达到事半功成的效果。给药频率：有时同样药物治疗某种疾病，必须调节2次以上的给药时间间隔，使更加切合病情的轻重缓急，即可取得佳效。特定时间给药：许多疾病只须或必须在某个特定时间给药，才能发挥最大效能，减轻毒副作用。如治疗疟疾必须在每次发作前2小时服，安神剂则应在睡前服用。顺应趋势给药：人体气血脏腑功能活动具有时序特征，而人体病理也有相应的变化趋势，呈现季节时辰的变化形式。旦时阳气初生，气血趋外散于四肢肌表，故外感和四肢皮肤等病位在表的疾病宜在清晨服药；午后暮夜则阳气内藏，阴气隆盛，气血趋里输布内脏组织，故肝胆肾等病位在里的疾病宜在午后暮夜服药。心血管药时辰药理学高血压药物的最佳服药时间心绞痛药物的最佳服药时间高脂血症药物的最佳服药时间高血压药物的最佳服药时间正常人血压日间高于夜间，日夜血压波动较大。尤其是收缩压，在凌晨2:00—3:00时处于低谷，以后呈上升趋势，约上午8:00-9:00时达到第一峰值，下午5:00-6:00时可略高，此为第二峰值．之后缓慢下降。大多数轻、中度高血压患者血压昼夜节律波动曲线与正常人类似，但血压波动幅度也较大。老年高血压、重度高血压、有明显靶器官损害者，血压昼夜波动幅度减少或消失。实施降压的时辰治疗关键在于掌握患者的血压时辰节律差异，做到用药个性化。治疗高血压的药物最好是在二个血压高峰30分钟之前给药。可使药物吸收之后在血中的浓度高峰与血压高峰相遇，从而在峰值期内控制血压，提高抗高血压药物的降压效果。一般晚上临睡前不宜服用降压药，以免引起夜间血压过低而增加缺血性脑卒中的机会。另有研究发现：夜间血压平均下降幅度不足10％或下降幅度超过20％，对心、脑、肾靶器官受损的机会及严重程度会明显增加对夜间血压下降不足10％者，可采用长效制剂每晚1次顿服，必要时还可加用一种短效降压药物；对于夜间血压下降超过30％者，则应避免在晚上服用短效速效降压药物，而早晨1次顿服长效制剂效果可能更为理想；夜间血压下降幅度在10％-20％者，可根据上述方案酌情处理。心绞痛药物的最佳服药时间心绞痛的发作与高血压一样也有昼夜节律，从调查资料发现慢性稳定型心胶痛从晚上12点到早上6点时发作次数最少，早上6点以后增多，上午10-11点为发作高峰。不稳定型心胶痛的发作高峰也集中在上午6-12点之间。所以冶疗心绞痛的药物血峰浓度最好是与发病高峰相遇，从而在峰值期内预防心绞痛的发生，提高药物冶疗心绞痛的效果，除个别情况外。建议患者一天一次的口服抗心绞痛药也是早上服为宜：如硝甘油、拜心同、潘生丁等。高脂血症药物的最佳服药时间人的血浆脂质浓度和胆固醇的合成也有昼夜节律变化，大多数人体内胆固醇合成和低密度脂蛋白受体峰均在深夜并持续到早晨，羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)是人体内合成胆固醇的一种重要辅酶，它活性也有明显的昼夜节律性，黄昏前慢慢上升，深夜达到峰值，随后慢慢下降，整个白天保持较低水平。因此降血酯药晚上睡前服用可以使药物的血药浓度高峰与胆固醇合成高峰相遇，更好地发挥药物的作用。如HMG-CoA还原酶抑制药他汀类：普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他钙、都应晚上服用，才能使药物能达到最佳的疗效。皮质激素类药物最佳服药时间人体糖皮质激素分泌的昼夜节律支配着人体许多生理功能，人体自身的激素分泌高峰期是在清晨，所以在清晨口服激素可以做大限度降低其副作用,长期应用糖皮质激素（如泼尼松、氢化考地松、地塞米松、倍他米松、促皮质素等）后突然停药发生的肾上腺皮质功能不全，可引起严重的后果。因此，若必须长期应用糖皮质激素类药物时，应采用早晨7-8时一次给药或隔日早晨一次给药的方法。这样可以减少肾上腺皮质功能下降甚至皮质萎缩的不良后果。若在午夜给予糖皮质激素，即使剂量很小，次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。一次给药法:每日总药量于早晨6:00-8:00时一次给予。常用半衰期短的强的松。早晨机体分泌糖皮质激素水平最高，此时给药对HPA轴功能的抑制作用比午后给药小两倍多。不等量二次给药法:将一日剂量分两次给药，第一次用全量的3/4，于早晨8:00给药，第二次用全量的1/4，于15:30给药。效果好，副作用也小。隔日疗法将两天药量并为1次，于隔日早晨6:00-8:00给予。能更有效地减少毒副作用和对HPA轴功能的抑制。只适用半衰期短的强的松。半衰期长的难以达到隔日给药的效果。抗菌药物的最佳给药时间病原菌繁殖的时间节律性与抗菌药物的杀菌作用密切相关，药物在体内分布的时间节律性也直接影响药物的疗效及其对机体的毒性。多数抗菌药物的吸收均受食物的影响，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，药物通过胃时不被食物稀释，达峰快，疗效好。因此，选择合适的给药时间可以提高抗菌药物的疗效，减少不良反应。如青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、抗病毒药伐昔洛韦等，肠溶片均需空腹用药，以使药物快速进入肠道；利福平、乙胺丁醇、异烟肼等抗结核药物以早晨餐前1次顿服疗效最好；在14时给予庆大霉素，与其他时间相比，其肾内血药浓度最高，肾毒性最强，故应避免在此时用药。青霉素皮试阴性率在7-11时最低，23时最高，所以在夜间做皮试，要警惕发生过敏性休克的可能。消化系统药物的最佳给药时间人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至20时左右急剧升高，22时达到高峰。消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力药多潘立酮、莫沙比利；胃肠解痉药阿托品、溴丙胺太林；助消化药多酶片、乳酸菌素；胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋、洁维乐，空腹服用可使药物充分作用于胃粘膜，但需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，与制酸药合用时，应间隔1小时服用。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，服药后2-5小时达到峰值，常在早晨空腹服药，如需2次的则在20时加服1次。