恶性肿瘤的分子靶向治疗

恶性肿瘤分子靶向治疗东南大学附属中大医院1恶性肿瘤的危害性当前治疗肿瘤的主要方式手术疗法化学疗法放射性疗法生物疗法分子靶向治疗CANCER开辟了肿瘤的治疗新的领域和广阔的前景2一、分子靶点相关基础总结用药规律肿瘤靶向治疗的基本概念依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞，这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）。31、肿瘤血管生成与抗血管生成靶向治疗总结用药规律4抗肿瘤血管生成靶向治疗策略总结用药规律52、EGF家族与肿瘤分子靶向治疗总结用药规律6EGFR表皮生长因子受体•EGFR可被配体（EGF和TGF-）激活EGFR活化可导致受体的二聚体化。•受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程783、其他分子靶点P53、c-Met、Notch……抗肿瘤血管生成肽anginex的抗肿瘤作用ErbB受体酪氨酸激酶家族与肿瘤分子靶向治疗Wnt基因家族与肿瘤分子靶向治疗COX-2抑制剂与恶性肿瘤分子靶向治疗胰岛素样生长因子家族与肿瘤分子靶向治疗PI3K/Akt/mTOR信号转导通路与肿瘤分子靶向治疗DNA损伤及修复与肿瘤分子靶向治疗94、分子靶向治疗的优势总结用药规律◆仅针对靶标，特异性杀伤肿瘤细胞，疗效显著◆能携带包括药物、放射性物质和毒素等靶标攻击性“武器”◆基本上不损伤正常组织◆能诱导针对疾病免疫反应的能力10肿瘤科常见分子靶向药物的临床应用11抗癌药物的发展历程•古代我国以砒霜、马钱子等治疗“恶疮”•40年代的芥子气—烷化类药物治疗肿瘤•60年代fluorouuracil类似物的发现•70年代Adramycin的临床应用•80年代Cisplatinde的广泛临床使用•90年代taxel和拓扑异构酶Ｉ抑制剂的出现•基因药物研究深入和临床使用1221世纪临床医学的特征：个体化治疗最具代表性的个体化治疗是分子靶向治疗。靶向治疗具有高选择性，能“稳、准、狠”地打击肿瘤细胞与分子靶向治疗相比，传统化疗可以理解：枪打出头鸟、陪葬、两败俱伤13最大缺陷——缺乏选择解决方法——靶向作用分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗14按分子大小分类小分子靶向药物大分子靶向药物按作用机制分类激酶阻断靶向治疗（TKI）抗肿瘤新生血管靶向治疗放射免疫靶向治疗凋亡激动靶向治疗……肿瘤分子靶向治疗的分类15按靶点多少分类单靶点靶向药物多靶点靶向药物按治疗模式分类单用靶向药物联合靶向药物生物化疗/生物放疗放射免疫靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的分类16已上市的分子靶向药物商品名药品名靶点Glivec（格列卫）Imatinib（伊马替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特罗凯）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（驮瑞塞尔）TemsirolimusmTOR抑制剂Celecoxib（西乐葆）Celebrex（塞来考昔）COX2抑制剂Velcade（万珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶体抑制剂TykerbLapatinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制剂Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制剂17商品名药品名靶点Mabthera（美罗华）Rituximab（利妥昔单抗）CD20Herceptin（赫赛汀）Trastuzumab（曲妥珠单抗）Her-2Erbitux（爱必妥）Cetuximab（西妥昔单抗）EGFRAvastin（安维汀）Bevacizumab（贝伐单抗）VEGFEndostar（恩度）Afinitor（飞尼妥）Conmana（凯美纳）Endostatin依维莫司盐酸埃克替尼血管内皮TKI-mTOR-TKIEGFR已上市的分子靶向药物18小分子与大分子靶向药物的不同点•与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。•大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每1～4周给药1次。19格列卫®Gleeve（伊马替尼）伊马替尼（imatinib）：一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（GIST）。20用法及不良反应基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变时，800mg更有效，而外显子11突变的可为每日400mg(years)012340102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:Treatment67118945311681301136722400mg800mgProgressionfreesurvivalPatientsharboringKitexon11mutations(months)048121620242832360102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:Treatment2627141096431021312621201814986400mg800mgProgressionfreesurvivalPatientsharboringKITexon9mutations21用法及不良反应服药一周后面部、眼眶水肿，间断给予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症状。长期使用格列卫对病人体质和免疫能力有一定的影响（常出现支原体和衣原体感染）——配合生物治疗22CT扫描结果：肿瘤体积缩小伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后23靶点：EGFR突变优势人群：女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC药物：易瑞沙、特罗凯、埃克替尼（中国）最常见的药物相关不良事件（AE）：皮疹、腹泻、ALT和（或）AST升高、恶心。靶向非小细胞肺癌的治疗2425•日前，美国食品药品管理局批准克唑替尼（crizotinib）用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC）•克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制剂。靶向非小细胞肺癌的治疗警告和注意事项（1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。有治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。（2）肝实验室异常。（3）QT间隔延长。（4）妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。最常见不良反应(≥25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。26多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK抑制肿瘤细胞的增殖多吉美通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成肿瘤细胞血管内皮细胞索拉非尼（Sorafenib）多吉美27索拉非尼（Sorafenib）多吉美主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、甲状腺髓样癌等。400mgbid28•腹泻(40%)EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻、药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠道菌群的改变•手足皮肤反应(37%)VEGFR和PDGFR的抑制影响维持正常功能的血管修复机制，承重部位，例如手掌和脚跟，易反复受到亚临床的损伤。•乏力(27%)•高血压索拉非尼（Sorafenib）多吉美2930Sunitinib舒尼替尼(Sunitinib)是一种小分子TKI,能和VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗、转移性肾癌31Sunitinib常见副反应•疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤毛发色素脱失、口腔溃疡;高血压22.5%32抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体33Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论JudahFolkman教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授34“抗血管生成疗法”示意图35鸡胚血管生成抑制试验36贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）针对血管内皮生长因子A（VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体。用于治疗：结直肠癌，与某些化疗方案联合治疗晚期非小细胞肺癌【注意事项】（1）一旦出现胃肠道穿孔应永久停用。（2）有影响伤口愈合的潜在危险。（3）治疗期间应监测血压，出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗，如果出现难以控制的高血压、高血压危象或高血压脑病时，应永久停用。（4）治疗前及治疗中监测尿蛋白，出现4级蛋白尿（肾病综合征）时应停用。（5）出现严重的动脉血栓事件应永久停用。（6）不用于已有中枢神经转移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者应永久停用。（8）发生充血性心力衰竭的风险增加，用药时应予关注。（9）妊娠期妇女应谨慎使用，哺乳期妇女应停止哺乳。37阿瓦斯汀（贝伐单抗）•阿瓦斯汀应保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中直到使用。•稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时•阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合•首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上,。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。38美罗华（rituximab)•抗CD20人鼠嵌合抗体•1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物•批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤39作用的机制•ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）•CDC（补体依赖的细胞毒作用）•Apoptosis（凋亡）40美罗华不良反应•滴注相关症候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，头痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。其次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和充血性心力衰竭加重。用药的不良反应随着滴注的继续而减轻。•病人在静脉给予蛋白制品治疗时，可能会发生过敏样或高敏感性反应。若用本药时发生过敏反应，应给予抗过敏治疗，如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇。•由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人（如心绞痛，心律不齐或心衰）应密切监护。41美罗华相关的细胞因子释放综合症：细胞因子释放综合征出现的时间最常见是在输注美罗华的1-2小时,这可以和美罗华的急性过敏反应相鉴别.过敏反应常常为速发,多发生在5分钟左右。发热伴寒战是应用美罗华时主要的不良反应，是细胞因子释放综合征的表现。美罗华不良反应42美罗华用法•每平方米体表面积375mg，•输注美罗华时用美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配置的浓度为1mg/ml,•每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）、地米和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30到60分钟）。•推荐首次滴入速度为50mg/hr，随后可每30分钟增加50mg/hr，最大可达400mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100mg/hr，每30分钟增加100mg/hr，最大可达到400mg/hr。43EGFR表皮生长因子受体•EGFR可被配体（EGF和TGF-）激活EGFR活化可导致受体的二聚体化。•受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基