肿瘤的分子靶向治疗

顾康生肿瘤学博士,教授,主任医师,肿瘤学博士生导师安徽医科大学第一附属医院肿瘤科科主任，人事处副处长兼人才职称办公室主任，第二届“江淮名医”中国临床肿瘤学会理事会理事中国抗癌协会化疗专业委员会常委中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委中国抗癌协会肺癌专业委员会委员中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员中国老年医学学会肿瘤分会委员中华医学会安徽省肿瘤内科学会主任委员已出版主编肿瘤学专著2部，参与编写9部，以第一作者发表论著100多篇，其中SCI论文11篇；并担任“临床肿瘤学”和“安徽医药”杂志编委；主持和参加多项国家、省级科研课题及临床药物研究。肺癌的TKI精准治疗—现状与未来安医大一附院肿瘤内科顾康生恶性肿瘤的十大特征及靶向治疗策略细胞信号转导异常肿瘤分子靶向治疗的策略直接针对肿瘤细胞本身细胞信号转导通路细胞周期和凋亡DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统表观遗传修饰系统肿瘤代谢作用于肿瘤微环境针对供应肿瘤组织营养的血管生成作用于细胞外基质调控抗肿瘤免疫微环境针对炎症微环境肿瘤分子靶向治疗药物的种类小分子化合物•表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼；厄罗替尼•Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼•泛素－蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米•多靶点小分子化合物，如舒尼替尼，靶点包括细胞内的c-Kit、PDGFR-β等酪氨酸激酶和细胞膜受体VEGFR的胞内段酪氨酸激酶单克隆抗体•肿瘤细胞表达的肿瘤特异性或者相关抗原，如前列腺特异性膜抗原•肿瘤细胞表面表达的分化抗原，如白细胞分化抗原CD20、CD33、CD52等•肿瘤细胞膜表面过表达的受体，主要有EGFR、HER-2、IGFR-1•针对供应肿瘤组织营养的血管生成。主要有针对VEGF单抗等肿瘤分子靶向治疗药物主要作用机制影响细胞某个通路的信号转导影响肿瘤血管生成利用免疫机制直接封闭某个受体，影响其功能肿瘤分子靶向治疗的临床应用吉非替尼和厄洛替尼治疗晚期NSCLC伊马替尼治疗胃肠间质瘤和慢粒利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌和胃癌西妥昔单抗治疗晚期肠癌和头颈部肿瘤贝伐珠单抗治疗晚期肠癌和非小细胞肺癌索拉菲尼治疗肾癌和原发性肝细胞癌硼替佐米治疗多发性骨髓瘤分子靶向药物应用特点特异性•对于肿瘤的发生、发展依赖于某一特定癌基因的癌基因依赖型肿瘤采用针对此基因的靶向药物治疗可取得非常好的疗效，其特点为靶点专一、毒副作用小；如针对慢粒BCR-ABL融合基因的靶向药物格列卫、针对乳腺癌HER-2癌基因的靶向药物赫赛汀。广谱性•药物可靶向多个靶点和通路，抗瘤谱非单一，但毒副作用较多；如索拉非尼作用靶点包括了VEGFR,PDGFR,KIT,RAF，治疗的瘤种为肾癌、肝癌、甲状腺癌。分子靶向药物对肿瘤治疗的意义推进了肿瘤个体化治疗•根据肿瘤分子分型的不同，对于不同的患者给予不同的治疗。•药物作用靶点和分子标志物的筛选是两个关键点。异病同治•与个体化治疗相反，针对不同的疾病，如果涉及相同的信号传导通路，也可给予同一种药物治疗。药物研发•以人试药转化为以药试人。•更注重于针对某个靶点的最特异性药物。精准医学（precisionmedicine）美国国立癌症研究所（NCI）定义：精准医学是将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。其中关键词是“遗传学信息”和“诊断或治疗”。何为精准医学？常见的遗传学变异单个碱基的突变•如EGFR基因突变额外的基因拷贝（即基因扩增）•如乳腺癌HER2基因扩增大段缺失•可能导致阻止或控制癌症生长的重要基因缺失基因重组•如ALK融合基因表观遗传学改变•如甲基化、微小RNA（microRNA）等Basket试验和Umbrella试验美国癌症研究学会（AACR）针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类：Basket设计TumorATumorGTumorFTumorETumorDTumorCTumorBTumorATumorGTumorFTumorETumorDTumorCTumorBTumorwithtargetXTumorwithtargetYDrugXDrugY某种靶点明确的药物就是一个篮子，将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮子试验，“BasketTrial”的本质就是一种药物应对不同的肿瘤。Umbrella设计TumortypeMolecularportraitTargetATargetBTargetCDrugADrugBDrugCControlControlControl撑起一把大伞，把具有不同驱动基因的肺癌，如KRAS、EGFR、ALK拢聚在同一把雨伞之下，这把大伞，就是将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。Umbrella试验的最大优势，在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会，都具有特别的意义。Basket试验和Umbrella试验Basket和Umbrella这两种类型的临床试验，对精准治疗药物的加速开发和临床肿瘤学的发展，是革命性的创新，因为这两项试验一旦开启，可能不用几年，只需要几十例患者就能够得到加速批准，让药物上市。癌症患者将能更快地用上有效的治疗药物，而不会像过去那样需要7-10年的漫长时间等待。循环肿瘤DNA与循环游离DNACirculatingTumorDNA(ctDNA)vs.CirculatingCell-freeDNA(cfDNA)•循环肿瘤DNA(ctDNA)是存在于循环系统中、游离于细胞外的、由肿瘤细胞释放的小片段DNA•循环游离DNA(cfDNA)是统称存在于循环系统中的、离于细胞外的小片段DNA•cfDNA包括ctDNA以及由非肿瘤细胞释放的小片段DNA，ctDNA是cfDNA的一部分•健康人血液中的cfDNA含量极低，不易检测到。而癌症病人血液中，根据其病情阶段，可以检测到不等量的cfDNA/ctDNA•ctDNA由于是由凋亡的肿瘤细胞释放出来，所以携带肿瘤细胞特有的体细胞突变为什么要进行ctDNA基因检测现有的基于血清蛋白生物标记物（例如CA-125和PSA）的无创检测方法存在一定数量的假阳性与假阴性结果，并不能对肿瘤的进展做出准确判断ctDNA可从血液中较易分离（liquidbiopsy），并携带肿瘤特异性的体细胞突变，因此极为适合作为肿瘤无创诊断及监测的生物标记物对ctDNA进行基因检测还可以及时发现肿瘤复发后产生的抗药性突变，而及时对治疗方案进行调整尽管肿瘤本身是肿瘤DNA的最直接来源，但是通过活检或手术获取肿瘤组织是侵入性的，具有一定风险的。而且有些癌症病人不宜进行手术，无法获得肿瘤组织进行基因检测，以帮助制定治疗方案EGFR-TKI耐药T790M突变（占50-60%）c-MET扩增其他机制－肿瘤微环境改变，如上皮细胞-间质转化(EMT)等－EGFR旁路信号通路的激活谢谢！