肿瘤靶向治疗

生物治疗新热点肿瘤的分子靶向治疗肿瘤治疗发展趋势•多学科综合治疗；•生物治疗成为必要的手段之一；•靶向治疗成为生物治疗的新热点。分子靶向治疗(MolecularTargetedTherapy)利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,特异性地抑制肿瘤细胞的生长,促使肿瘤细胞凋亡。分子靶向治疗(MolecularTargetedTherapy)•是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”;•其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质;•广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从DNA到蛋白／酶水平的任何亚细胞分子。肿瘤研究的深入•肿瘤细胞信号传导途径•肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的相互作用•肿瘤微环境改变的影响影响癌细胞的生存的因素•癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡。•癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。•干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用。理想的靶向肿瘤的候选药•能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶；•不影响正常组织及正常细胞；•既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；•能进入肿瘤组织内部；•无免疫障碍；分子靶向治疗的靶点•细胞受体•信号转导•细胞周期•血管生成分子靶向药物的分类按药物分子大小分类：1、大分子单克隆抗体类作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。RituximabTrastuzumabGemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotargCampath美罗华赫赛汀麦罗塔坎帕斯2、小分子化合物类作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaArastinErbitux格列卫易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯分子靶向药物的分类按药物作用靶点和性质分类：1.小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa、Tarceva2.抗EGFR的单抗：Erbitux3.抗HER-2的单抗：Herceptin4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：Glivec5.血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin6.抗CD20的单抗：Mebthera7.IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW5418.mTOR激酶抑制剂：CCI-7799.泛素-蛋白酶体抑制剂：Bortezomib10.其他分子靶向药物的特点•具有非细胞毒性和靶向性；•具有调节作用和细胞稳定性作用；•临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；•毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别；•与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。分子靶向药物的临床应用1.小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂2.抗EGFR的单抗3.抗HER-2的单抗4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂5.血管内皮生长因子受体抑制剂6.抗CD20的单抗7.泛素-蛋白酶体抑制剂小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂•作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。•临床疗效：Iressa：适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。客观缓解率12-18%维持有效时间3.2个月中位生存时间6.5-7.6个月Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。中位生存期6.7个月•副作用：Iressa—皮疹、腹泻、间质性肺病表皮生长因子受体（EGFR）•ErbB家族成员之一。•EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如EGF、TGF-α和HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Src2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受体－配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。抗EGFR的单抗（Erbitux）•作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。•临床疗效：适用转移性大肠癌。1.与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。2.依立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率10.8%，肿瘤进展延迟1.5个月。•副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。抗HER-2的单抗（Herceptin）•作用机制：与HER-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路；加速HER-2受体降解，使HER-2受体表达下调；在PBMC存在时，对肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。•临床疗效：适用转移性乳腺癌。单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌，肿瘤缓解率15%，中位缓解期9.1个月，中位存活期13个月，中位疾病进展时间3.1个月，中位治疗失败时间2.4个月。•副作用：心脏毒性。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制（Glivec）•作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。•临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤。83例干扰素耐药/不耐药的CML慢性期患者观察140mg，d1治疗的全部73例获得完全血液学缓解300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解•副作用：皮疹、腹泻。血管内皮生长因子受体抑制剂（Avastin）•作用机制：与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。•临床疗效：适用转移性大肠癌一线治疗。与化疗药物合用，增强化疗效果。中位生存期20.3个月（与单纯化疗组比较提高4.7个月）中位无进展生存期10.6个月（与单纯化疗组比较提高4.2个月）总反应率45%（与单纯化疗组比较提高10%）•副作用：胃肠穿孔、出血、心衰。抗CD20的单抗(Mebthera)•作用机制：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物，如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。•临床疗效：适用难治/复发的滤泡型B细胞NHL，弥漫性大B细胞型NHL。单药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞NHL，17例（46%）缓解，17例平均缓解期为10.2个月，其中5例超过20个月。•副作用：过敏反应。泛素-蛋白酶体抑制剂（Bortezomib)•作用机制：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生长的作用。•临床疗效：适用难治/复发的多发性骨髓瘤。单药治疗202例化疗无效的多发性骨髓瘤，28%对治疗有反应，中位有效时间365天。•副作用：疲劳、恶性、腹泻。分子靶向药物的发展方向多靶点联合阻断药物靶点疾病疗效AvastinTarcevaVEGFEGFR晚期肾透明细胞癌57例中，25%PR，15%MR，47%SD，12%PDSU11248VEGF-RPDGF-R转移性肾细胞癌63例中，33%PR，37%病情稳定超过3个月；TTP8.3个月RituximabThalidomideCD20VEGFCHOP化疗失败的套细胞淋巴瘤16例中，有效率81%，31%CR。中位TTP20个月ZD6474VEGFEGFR晚期NSCLC与紫杉醇合用，PFS为18.7周（vs12周）分子靶向药物与非小细胞肺癌•EGFR家族抑制剂–EGFR酪氨酸激酶抑制剂•吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa)•Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva)–EGFR家族单克隆抗体•Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)•Transtuzumab(商品名Herceptin,赫赛汀)分子靶向药物与非小细胞肺癌•抗血管生成药物–基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂•Marismatat(BB-2516,TA-2516)•Prinomastat(AG-3340)–VEGF抑制剂•Bevacizumab(商品名Avastin)•ZD-6474–内皮抑制素(Endostatin)–其他抗血管生成药物•沙利度胺(thalidomide,反应停)分子靶向药物与非小细胞肺癌•选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂–塞来昔布(celecoxib,商品名:西乐葆)•法尼基转移酶抑制剂(FTIs)–Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra)–Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar)•反义寡核苷酸–ISIS-3521EGFR家族抑制剂•表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2),ErbB3,ErbB4。•EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生长失控。•在NSCLC中,有40%~80%的患者表现为EGFR高表达,同时还有EGFR家族其他成员和不同配体的程度不一的表达。EGFR在人类癌症中所扮演的角色•EGFR调节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤的转移有关。•特定的配体（如表皮生长因子/EGF、a转化生长因子/TGF-a）与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。•许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR。•阻断EGFR可能抑制EGFR表达阳性肿瘤的生长或进展。•正常细胞表面也存在EGFR的表达。EGFR在特定人类癌症中的表达情况Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌参考文献肿瘤的EGFR表达百分比肿瘤类型•EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活、血管生成、侵袭和转移中扮演了重要的角色。•EGFR在人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后不良、生存降低和/或转移增加有关。•EGFR阻断剂的作用原理是：EGFR总结•阻断磷酸化和信号传导•导致多种抗肿瘤机制•增强放化疗的抗肿瘤效应EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)•口服的选择性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂•2002年6月率先在日本上市•2003年5月获美国FDA批准上市•2005年2月26日正式在我国上市•目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC•吉非替尼剂量为225~700mg/d均可抑制EGFR-TK吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,Iressa)•IDEAL1和IDEAL2临床试验•共评价426例化疗失败的晚期NSCLC患者•比较吉非替尼250与500mg/d的差异•结果发现两组间有效终点(包括有效率、疾病控制率、总生存率和