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【深圳特区报】肿瘤免疫细胞治疗：从梦想走进现实！2016年3月28日■深圳特区报记者方胜.免疫细胞治疗是继手术、放疗、化疗之后的第四大癌症治疗方法，已被公认为二十一世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有发展前途、目前唯一有希望完全杀灭肿瘤细胞的手段，各大药企和科研机构也纷纷开展有关研究。据不完全统计，全国从事免疫细胞治疗研发的企业已有上百家，而深圳免疫细胞治疗企业正是其中的龙头。.F;a/r/x$`$i5{9Ha多种免疫细胞治疗技术已经在临床上应用，许多肿瘤患者的生活质量因此得到提高、寿命得到延长，百年前科学家的梦想正在变成现实。免疫治疗为肿瘤患者带来新曙光：6[8}+J+y[)_9e.B'B4}/t5]8f;`0@8S2U;D肿瘤的传统疗法包括手术、化疗和放疗。但是这些疗法都具有局限性：手术常因癌细胞浸润到邻近或转移到远端组织而不能根除；化疗、放疗则受限于对体内其他正常组织的毒性及伤害。近年来流行的靶向疗法可在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。但是，分子靶向药物只能对特定基因突变型肿瘤产生作用，假如靶点肿瘤基因突变就会产生药物耐受性，导致疗效下降，甚至发生严重的不良反应等问题。9].?2]0O;l1U*K&w#q3s+t#N&D/c;i,sd免疫治疗为肿瘤治疗带来了新曙光。正常人体的免疫系统能够识别和清除肿瘤细胞，但癌症病人特别是晚期癌症病人往往伴有免疫系统受损，从而失去了清除肿瘤细胞的能力。在这种情况下，可以通过激发和增强机体的免疫功能，达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的，这种治疗方法就是肿瘤免疫治疗。(MW8^;M%t9r%IS8_3L%p免疫细胞治疗是肿瘤免疫治疗中目前最为活跃的一个分支。大量临床研究表明，免疫疗法对各种晚期肿瘤的治疗效果显著，肿瘤免疫疗法也成为当前肿瘤治疗领域前景最好的研究方向之一。7d*n8@#V7D6\(l!n#r;m过继性细胞免疫治疗可直接抗肿瘤：'~)M:|2?5r7s%]根据机体抗肿瘤免疫效应机制，肿瘤免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗（也称过继免疫细胞治疗）两大类。肿瘤的主动免疫治疗是利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答。简单地讲，主动免疫治疗就是通过激发病人本身的免疫细胞达到识别和清除肿瘤细胞的目的。具体是给病人注射具有免疫原性的瘤苗，例如灭活的瘤苗、异构的瘤苗等。&P+K#o2f+e但是，癌症病人的免疫系统通常处于抑制状态，主动免疫达不到清除肿瘤细胞的效果；更为严重的问题是，除了几种和病毒感染有关的肿瘤外，很多种肿瘤的抗原还不明确，瘤苗的开发还存在很多基础问题，过继免疫细胞治疗也就因此显得格外重要。过继免疫细胞治疗在体外激活和扩增病人或其他人的免疫细胞再回输给病人。它不仅可以纠正细胞免疫功能低下，提高宿主的抗肿瘤免疫功能，还能直接发挥抗肿瘤作用。!B$s:r,|5L0f根据输注细胞的抗原特异性，过继免疫细胞治疗又可分为非特异性和特异性两大类。非特异性免疫细胞好比霰弹枪，可以全面提高机体免疫力，而特异性免疫细胞就好比狙击手，能够针对特定的肿瘤细胞发动攻势。常见的非特异性过继免疫细胞治疗方法有淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、自然杀伤（NK）细胞等；特异性过继免疫细胞治疗，主要有肿瘤特异性细胞毒性T细胞（CTL）、T细胞受体修饰的T细胞（TCR-T）及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等。深圳聚集免疫细胞治疗龙头企业：9I0\0D/n(l0v.@+y据不完全统计，全国从事免疫细胞治疗研发的企业已有上百家，而深圳就聚集了其中约三分之一，可谓全国细胞免疫治疗行业的龙头。,W.WD#x(E1h0B+x2U2l曾在美国食品药品管理局（FDA）工作18年的张明杰博士，于2013年回国，创办了深圳市汉科生物工程有限公司，目前主要从事NK细胞治疗研究。Q)M#D.s8W:d他介绍，NK细胞是机体重要的免疫细胞，在抗癌、抗病毒感染免疫中起着重要的作用。但是，人体外周血中NK细胞只占淋巴细胞总量的10%左右；在这些含量很少的NK细胞中，90%左右通常处于休眠状态，如果不受刺激活化，只有10%左右的NK细胞能够行使杀伤功能。传统的NK细胞治疗中，大多是用一些刺激因子和抗CD3抗体联合活化NK细胞。虽然要比直接使用强一点，但如此制备的NK细胞数量太少，NK细胞纯度太低，NK细胞活性太弱，疗效不理想。而汉科生物研发的高活性NK（HANK）细胞，采用活性因子膜嵌合物，在体外特定的培养条件下，它可以刺激NK细胞大量扩增并同时高度活化。“这些高活性的NK细胞就好比体内警察及清道夫，广谱有效，战斗力很强，能够趋向性移动至感染或肿瘤部位，第一时间发挥强大杀伤作用，提高免疫力。”:v7t;h0Z5h?而与国内大多数企业主要开展非特异性的过继免疫细胞治疗研究不同，恒瑞源正（深圳）生物科技有限公司走的是另外一条技术路径——属于特异性过继免疫细胞治疗的多抗原特异性细胞治疗MASCT（英文全称：Multiple(a7r.O1k6n.W%J3b'G7?'aAntigensSpecificCelluarTherapy）。'H'J$d5e!_'@!D-V)],d*u1d;G/Q8B恒瑞源正首席科学家周向军博士介绍，MASCT多靶点自体免疫细胞技术应用的是DC细胞和T细胞，既利用DC具有提呈抗原的强大功能，输注回输产生主动免疫，又使经肿瘤抗原刺激活化的DC细胞提呈给CTL细胞，增强肿瘤的特异性，产生被动免疫，直接杀伤肿瘤细胞。多种抗原的使用减少了肿瘤细胞脱靶的机会，增加了特异性T细胞的数量，提高了机体免疫识别功能，有更多的追踪“导弹”杀向肿瘤细胞。其临床研究成果已经在国内外专业杂志发表，安全性和有效性也得到了临床证实，可以增加对肿瘤细胞的杀伤力度并降低肿瘤细胞发生免疫逃逸的可能。&U)Q9[.R2b9{%j(H4t*HMASCT多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗技术流程图6^6E-T7z#q0K1_5RCAR-T和TCR-T是技术发展方向：)k!u+~5[%I'{9X7B1j“人体抗击肿瘤最有效的细胞还是抗原特异性T细胞，这样的特异性T细胞就像导弹装上了全球定位系统，可以精准导航、定位并杀伤目标——肿瘤细胞。但这对于国内外医学界来说都是没有被完全了解的神秘领域。”周向军说。7q1f-L2\$T-r(P4\1Q%d*m#\.P%B:m,T)V#{4G\目前，利用抗原特异性T细胞的技术主要有CAR-T和TCR-T技术。CAR-T技术又称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效。而TCR-T技术是将肿瘤抗原特异性的TCR转染到病人的T细胞，赋予病人T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力，能够弥补CAR-T技术的限制，在实体瘤上有广泛的应用前景。其中NY-ESO-1特异性TCR-T在早期实体瘤临床上取得了非常显著的效果。周向军透露，恒瑞源正在美国建设一个国际水平的TCR-T和肿瘤疫苗创新平台。目前已经在美国和德国引进了4名有丰富药企经验的专家，研发针对胃癌和鼻咽癌的肿瘤特异性TCR-T技术。据了解，自体免疫细胞治疗技术已被列为国家“十二五生物技术发展规划”和深圳市“科学技术发展十二五规划”优先发展和重点支持的项目。;|-n;n!]:J;N2015年8月，深圳市发展和改革委员会批准了由中国科学院深圳先进技术研究院、恒瑞源正（深圳）生物科技有限公司、深圳市源兴基因科技有限公司等6家单位联合申报的关于个体化细胞治疗“创新链+产业链”融合专项计划，研发课题包括新一代CAR-T细胞技术、MASCT治疗肿瘤的临床研究等。7O!f-i-V%H9{5|%T+|:o2016年2月，深圳市科技创新委员会和深圳市生命科学与生物技术协会发布了《深圳市细胞治疗研究报告（2016）》（征求意见稿），提出深圳在细胞免疫治疗产业化布局方面，将在全国率先建立并且实施技术标准和行业标准，促进CAR-T等国际领先的技术的临床应用，加快新技术引领，打造一个立足深圳、国内领先的技术含量高的细胞治疗产业，形成深圳市新的经济增长点。可以预期在不久的未来，会有更多免疫细胞治疗新技术研究成果会从实验室研发走向临床应用，用科技造福无数的患者。免疫细胞治疗又添新军——东诚药业(002675)事件快评【国信医药】本文来源：国信医药's1V9t1Z)D%h)S3_转基因免疫细胞治疗又添新军:Y3\k,V,~.j(l8jD8n——东诚药业(002675)事件快评谢长雁/江维娜6v:R1V&y)I:K2]0^事项$`8T%}-w!m'hD(@4]东诚药业3月18日公告以现金2100万元认购上海宇研生物技术有限公司（以下简称“宇研生物”）222.22万股的新增股本，占其增资后总股本的10%。未来将依托宇研生物在肿瘤细胞免疫治疗、肿瘤特异性抗原筛选方面的独特优势，积极探索综合利用核素药物、细胞免疫等新技术在肿瘤治疗方面的应用。&|)q+Y%P7mlF宇研生物在研项目包括：1）双功能抗体/DC-CIK项目已完成了三个(CD3-HER2、CD3-EGFR和CD3-CD20)；'u&I+R'o*M+O*S2）第三代CART细胞免疫治疗技术准备临床前研究；3）PD-L1抗体与免疫细胞结合的研究完成实验室工作；4）CD8CTL细胞免疫治疗技术(美国FDA二期临床结束)已完成实验室工作,可以开展临床推广及临床报批；5）溶瘤病毒/DC-CIK细胞免疫治疗技术(中科院刘新垣院士合作)已完成实验室工作,准备进入临床前工作；(?.S5l$|)c*C6）肿瘤特异性抗原筛选已完成MX蛋白(多发性骨髓瘤抗原和卵巢癌特异性抗原(FLYDDNQRV)和(ALMEQQHYV)的筛选和初步验证。#U@5^$J;Y:K#]$e)Y!e;p)M国信医药观点5Ik;n4M-X'l$_*N9_n#H+U+o$r%J9HDC-CIK临床应用疗效确定性不强，宇研生物当前财务状况欠佳；在研项目众多，但是均处于早期阶段。宇研生物虽然传统业务为DC-CIK非转基因的免疫细胞治疗领域，但是具有上海生化细胞所的背景和众多的研发技术方向。东诚药业对宇研生物的投资标志着癌症免疫疗法上市公司再添一员，A股转基因过继免疫细胞治疗板块隐然成形。考虑东诚药业正处于转型期，从原料药逐步转型至核医药领域，通过此次事件又介入免疫治疗领域，转型效果尚需观察，暂无投资评级。评论9\#r9e$d#U+g#y#J1E#n宇研生物当前产品为传统的非转基因细胞治疗，具有一定免疫细胞治疗技术储备4K+^;X.bI7`)a5[mDC-CIK临床应用疗效确定性不强，宇研生物当前财务状况欠佳。宇研生物主要产品为自主专利的DC-CIK细胞治疗技术，这项技术是国内广泛采用，并在临床上以第三类医疗技术的方式收费。但是1）国内具有类似服务的机构数量众多，竞争激烈；2）DC-CIK并未保证扩增得到的是T细胞，且不能保证体内存活时间和抗癌效果，与现有的CAR-T或者TCR-T技术相比没有疗效优势。另一方面根据公告内容，宇研生物2015年净资产为负374万元，年度亏损为67万元。但是东诚药业仍然以2100万元增资占股10%，估值高达2亿元，这说明东诚药业对宇研生物的高估值来自于对现有研发技术的认可，并非来源于DC-CIK业务的盈利能力。从国家知识产权局查询上海宇研生物技术有限公司获得或正在申请中的4项专利可以得知，当前公司所具有的专利池仍然为传统的抗原负载的DC-T的阶段，并且负载抗原靶点种类仅为5个，与之作为对比，与恒瑞集团合作的源正细胞医疗之前发表的文献中已经采用了17个不同的靶点。7z3n-X7]:{,g在研项目众多，但是均处于早期阶段。从公告中内容可知，宇研生物在多个领域均有所布局，但是所有的项目均没有提到进入临床阶段，大多数均处于实验室工作或者准备进入临床前的状态。在6项在研项目中，我们认为双功能抗体、第三代CAR-T、溶瘤病毒、PD-L1抗体技术都是海内外验证过的前沿研发方向，只