糖尿病药物治疗

2型糖尿病的药物治疗内分泌科文重远◆人类对疾病治疗的认识总是在对疾病本身不断深入了解的基础上逐渐提高的◆当一种药物的治疗在疗效上不满意、副作用或使用不方便时，新的药物就会应运而生◆现代医学融入了数学的模式以及寻证的态度以获得最佳的治疗方法◆这种追寻在一定程度上推动了医学的发展GeneraltherapeuticaimsinthetreatmentofdiabetesmellitusPreventsymptomsofuncontrolleddiabetesMaintaingrowthanddevelopmentPreventacutecomplications(DKA,hypoglycemia,etc.)Preventlong-termcomplicationsMaintainqualityoflifeOptimizemetaboliccontrol糖尿病治疗史上的里程碑糖尿病控制与并发症研究DCCT(1993)英国糖尿病前瞻性研究UKPDS(1998)DCCT:Studydesign1441T1DMPrimaryPreventionSecondaryInterventionAge13-39NoretinopathyNomicroalbuminuriaDuration1-5yAge13-39MildretinopathyAlbuminuria200mg/dDuration1-15yRandomizationRandomizationIntensiveTherapyIntensiveTherapyConventionalTherapyConventionalTherapy726715DCCT:Target•Target：FBS6.7mmol/LPBS10mmol/LHbA1c6.1%•Method：InsulinInjection3-4/dorinsulinpumpGlucoseself-monitor4-5/dNosymptomsInsulininjection1-2/dGlucoseself-monitor1-2/dConventionalIntensiveDCCT:Summary٠Retinopathy27-76%٠Nephropathy34-57%٠Neuropathy60%TenyearslaterIntensivetherapyreducedUKPDS:Studydesign新诊断2型糖尿病年龄25－65岁(n＝5102)在初始饮食治疗后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209)随机入组常规治疗组强化治疗组单独饮食(n=1138)无症状FBS15mmol/L磺脲类(n=1573)胰岛素(n=1156)二甲双胍(n=342)FBS6.0mmol/LUKPDS:Results25%12%10%6%16%33%微血管并发症任何糖尿病相关终点糖尿病相关死亡全因死亡心梗白蛋白尿0.00990.0290.340.0520.0520.00054对于2型糖尿病患者，所有强化治疗HbA1c净下降0.9%，可显著降低糖尿病微血管并发症血糖控制的结论●良好的代谢控制是减少或延缓糖尿病并发症的有力保证●HbA1c降得越低获得的益处越大血糖良好控制的远期作用2000年原常规组原强化组HbA1c8.1%8.2%IMT10%↑7.6%↑DCCT研究6年后：糖尿病治疗方法饮食治疗血糖监测运动治疗糖尿病教育药物治疗ImportantmilestonesinthemanagementofT2DM1988DescriptionofSyndromeX(TheMetabolicSyndrome)19801978195519291997a-glucosidaseinhibitors,e.g.AcarboseIntroductionofself-monitoringofbloodglucoseSulphonylureasBiguanidesPrandialglucoseregulators,-glinidesThiazolidinediones,e.g.Rosiglitazone1998T2DM口服降糖药物治疗磺脲类降糖药(sulfonylureas,SU)格列奈类降糖药(-glinides)双胍类降糖药(biguanides)a-葡萄糖苷酶抑制剂(acarbose)噻唑烷二酮(thiazolidinedion,TZD)SUs的作用机理SUs的适应症、禁忌症和不良反应•新诊非肥胖T2DM•肥胖T2DM不能耐受双胍类药物或效果不理想者联合应用•胰岛素每日用量30U，联合应用•1型糖尿病•酮症或酮症酸中毒•合并感染、手术和应激情况•糖尿病妊娠或妊娠糖尿病•严重肝肾功能不全•低血糖临床常用磺脲类药物化学名商品名英文起效min高峰h持续h剂量/片mg排泄途径格列本脲优降糖Glibenclamide152-816-242.5肾格列齐特达美康Gliclazide302-610-1680肾格列吡嗪美吡达Glipizide301.5-34-65肾格列喹酮糖适平Gliguidon301.5-34-63095%胆格列美脲亚莫利Glimepiride152-10241胆、肾瑞格列奈诺和龙Repaglinide150.5-23-40.590%胆甲苯磺丁脲D-860Tolbutamide304-68-12500肾KATP通道组成：由SUR及KIR紧密结合，形成完整的复合体，4对1:1复合体组成KATP通道SUR（磺脲类受体）：可以调节通道的活性，分SUR1、SUR2（A、B）SUR1与SUR2有70％的同源性（424氨基酸残基中390个相同）KIR（K内向调节子）：K＋流向通道，有6类KATP通道亚单位(Kir及SUR)的组织分布差异SURKir胰岛β-细胞SUR1Kir6.2心肌细胞SUR2AKir6.2骨骼肌细胞SUR2AKir6.2平滑肌细胞（血管）SUR2BKir6.1平滑肌细胞（非血管）SUR2BKir6.2神经元SUR2BKir6.2神经胶质细胞SUR1Kir6.1缺血预适应现象(IP)冠状动脉的长时间堵塞造成心肌较大面积的梗塞灶反复短暂的血管堵塞使得心肌在随后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶IP机制－心肌KATP通道的作用?正常心肌细胞K+关闭缺血心肌细胞K+ATP水平下降↑心肌缺血保护性的超极化作用SUs与缺血预适应现象(IP)●IP是一种内源性保护机制，使心脏免于致死性缺血●轻度缺血时，心脏KATP通道自动开放，出现IP●抑制KATP开放的药物对缺血的心肌可能有害●糖尿病心肌常处于缺血状态磺脲类药物与心脏存在部位KATP通道的基础状态刺激条件作用胰岛细胞开放血糖增加时关闭胰岛素分泌心肌细胞关闭缺血缺氧时开放减少心肌耗能缺血预适应潜在心律失常血管平滑肌细胞关闭缺血缺氧时开放血管扩张KATP通道的生理功能●糖尿病心肌常处于缺血状态，KATP通道处于开放状态－保护作用●一些磺脲类降糖药不为心脏或胰腺KATP通道选择，在刺激胰腺INS释放的同时影响心脏的IPSUs失效原发性失效：严格饮食控制，SU用量达最大剂量（优降糖10mg/d）并持续2周，血糖未良好控制或血糖降低30%继发性失效:在最初成功控制血糖后药物失去疗效磺脲类降糖药继发失效的患者特点发病时血糖较高，尤以空腹血糖11mmol/L发病年龄轻体型正常或偏瘦症状比较明显或有酮症-C功能低下DiabetesMedicine15(4):291-3031998AprUKPDS口服降糖药继发失效的治疗●保留原有口服降糖药●联合胰岛素治疗●胰岛素日剂量接近生理剂量时改成胰岛素替代治疗双胍类降糖药UKPDS：二甲双胍对超重患者并发症的影响二甲双胍强化治疗磺脲类或胰岛素强化治疗危险性变化＊P值危险性变化＊P值糖尿病相关终点↓32％0.0023↓7％NS糖尿病相关死亡↓42％0.017↓20％NS所以原因死亡↓36％0.011↓8％NS心肌梗死↓39％0.01↓21％NS微血管病变↓29％NS↓16％NS＊与常规治疗组比较UKPDSGroup,Lancet1998;352肥胖:体重超过正常水平的20%体重增加减少了组织中胰岛素受体的相对数量,降低其对胰岛素的敏感性,造成胰岛素抵抗磺脲类和胰岛素治疗对体重的影响肥胖食欲胰岛素下丘脑抑食信号(饥饿)受体的数量和敏感性脂肪合成肥胖与胰岛素抵抗肥胖与胰岛素抵抗肥胖伴有FFA增加FFA,抑制了糖摄取,氧化和糖原合成和竞争胰岛素底物,降低其对胰岛素的敏感性,加重胰岛素抵抗依赖于胰岛素受体磷酸化反应的细胞因子/脂肪细胞因子反应,食欲调节肥胖食欲胰岛素下丘脑抑食信号(饥饿)脂肪合成血浆FFAFFA氧化糖摄取,氧化糖原合成胰岛素底物胰岛素敏感性肥胖病人的急性冠脉事件危险性024681012140.910.91-0.940.95-0.980.981.02.692.732.91(1.36-5.31)(1.39-5.35)(1.49-5.67)P=0.004P=0.003P=0.002腰-髋比相对危险性95%CI急性冠脉事件发生率(%)EurHeartJ(2002)23,706中国人群中心血管危险性与BMI的关系28空腹血糖总胆固醇血压HDL-C2RF202021222324252627010203040506070BMI发生率(%)男空腹血糖总胆固醇血压HDL-C2RF010203040506020202122232425262728BMI女Obesityreviews2002;3,147RF=危险因子(RiskFactor)二甲双胍治疗:身体指标的改变Diabetes.1999;48:A315数据均为均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)肌肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60与基础状态相比的下降%4%4%9%7%11%15%没有改变P值0.0060.0060.0140.0250.0130.01NSUKPDS34,Lancet1998;352:854-8650246810体重二甲双胍常规治疗(仅控制饮食)格列苯脲胰岛素氯磺丙脲-5-2.502.557.510随机化后时间(年)平均改变(kg)UKPDS:体重结果-细胞高血糖胰岛素分泌缺陷增加肝糖产生DeFronzo.Diabetes1988;37:667-687+格华止抑制肝糖产生减少糖摄取格华止延缓肠道对葡萄糖的吸收全面的降糖机制－彻底改善糖尿病基本生理、病理紊乱格华止分解游离脂肪酸格华止增加葡萄糖利用双胍类的适应症与优点适应症：肥胖T2DM与其他降糖药联合使用（尤其是SUs、INS联合应用）优点：单独使用不发生低血糖不增加体重/减轻体重临床常用双胍类药物盐酸二甲双胍0.25g/cap格华止0.85g/cap双胍类的非适应症与不良反应非适应症：急性糖尿病合并症及应激状态肝、肾功能损害妊娠不良反应：消化道症状维生素B12和叶酸缺乏乳酸性酸中毒格华止®是双胍类降糖药的首选——盐酸二甲双胍普通片的吸收明显优于肠溶片00.511.52盐酸二甲双胍肠溶片盐酸二甲双胍普通片何林等.华西药学杂志;2004,19(3):179-181(μg/ml)上图为服用两制剂后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血药浓度血药浓度格华止改善代谢综合症患者相关指标-12-10-8-6-4-20DBP(mmHg)P=0.26BIGPRO1.2trialDiabetesMetabResRev2000;16:2P=0.18SBP(mmHg)甘油三脂(10Xmmol/L)P=0.51空腹胰岛素(pmol/L)P=0.04总胆固醇素(10Xmmol/L)P=0.05ApoB(mg/dL)P=0.008格华止850mg,BID安慰剂二甲双胍与急性冠脉综合症●双胍类药物增加糖的无氧酵解、乳酸增多●急性冠脉事件时组织缺氧，同时有潜在的肾功能