ACTIVE-I的启示-ARB在房颤综合治疗中的地位

ACTIVE-I研究的启示ARB在房颤综合防治中的地位我国流行病学调查心房颤动简称房颤，是临床上最常见的心律失常对中国14个省市29079人抽样调查显示，我国房颤患病率为0.77%，根据1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%男性房颤总患病率高于女性(p=0.013)周自强等，《中华内科杂志》2004,43(7):491-494中国：房颤患病大国SinghBN.EurHeartJ.2008;10:H2-H3.USA3,000,000patientswithNVAFTripleorquadruplenumberofpatientsfor2050WEUROPE4,500,000patientswithNVAFCHINA8,000,000patientswithNVAFJAPAN1,500,000patientswithNVAFNVAF=非瓣膜性房颤房颤增加心脑血管发病率和病死率房颤增加卒中1和心衰2风险；房颤增加心血管病死率3-61.Wolf&al.Stroke1991;22:983-988.2.StewartSetal.amJMed2002;113:359-3643.BenjaminEJ&al.Circulation.1998;98:946-952AtrialFibrillationInvestigators.4.WatchelK&alJAmCollCardiol.2005;45:712-719.5.Wang&al.Circulation2003;107:2920-2925.6.PizzetiFetal.Heart.2001;86:527-532新发房颤患者心脑血管事件Risk高血压4n=8851随访:5.6年心血管事件致死和非致死卒中因心衰住院×1.88×3×5心衰5n=1470随访:5.6年死亡率(男性)死亡率(女性)×1.6×2.7心梗6n=17944随访:4年住院死亡率长期死亡率(4年)×1.98×1.78纠正病因和诱因复律及维持窦律（药物和非药物）控制心室率预防血栓栓塞并发症:房颤的治疗策略房颤综合防治面临的挑战如何更有效预防房颤发生？房颤的上游治疗一级预防-减少新发房颤；二级预防-减少房颤复发如何更有效降低心脑血管事件？房颤的下游控制最大程度地降低脑卒中、心衰和死亡风险抗心律失常药物疗效有限，致心律失常作用抗凝治疗应用比例50％大量证据表明ARB和ACEI有以下作用一级预防(新发房颤)高血压伴充血性心力衰竭或高心血管风险患者二级预防(房颤复发)阵发性房颤、心脏电复律、导管消融后尚无研究评估ARB或ACEI对心脑血管事件和死亡风险的疗效，ACTIVE-I研究对此进行了探索。ARB/ACEI治疗房颤的研究现状氯吡格雷和厄贝沙坦预防心房颤动患者心血管事件研究背景和假设高血压是房颤进展最强的危险因素之一卒中和心衰是房颤最常见的并发症在AF患者中未曾进行RAAS阻断的心血管终点研究大部分对AF的研究都着重于减少卒中和其他栓塞性事件，即使在AF患者中心衰发生率更高机会：在ACTIVEW和ACTIVEA试验研究口服抗凝药和双联抗血小板治疗的同时，将患者随机分组分别接受ARB（厄贝沙坦）或安慰剂以验证这样的假说，即降低血压和阻断RAAS将减少卒中、心梗、心血管死亡和因心衰住院复合终点事件ACTIVEI厄贝沙坦或安慰剂(n=9024)ACTIVEW氯吡格雷+ASA或OAC(n=6507)ACTIVE研究计划:3项试验有记录的AF+1危险因素:年龄75,高血压,既往卒中/TIA,LVEF45,PAD,年龄55-74+CAD或糖尿病有OAC的禁忌症或不愿使用ACTIVEA氯吡格雷+ASA或ASA(n=7554)无ACTIVEI的排除标准部分析因设计ACTIVE-I研究目的目的评估厄贝沙坦与安慰剂相比，降低心脑血管事件和死亡风险的作用TheACTIVEInvestigators.AHJ.2006;151(6):1187-93ACTIVE-I是一个房颤下游的治疗研究ACTIVE-I入选标准TheACTIVEInvestigators.AHJ.2006;151(6):1187-93房颤:持续性或阵发性合并心血管高危因素（至少有以下一项）年龄≥75岁原发性高血压脑卒中史、一过性脑缺血发作史、非中枢神经系统血栓左心室收缩功能异常伴左室射血分数45%外周血管疾病(外周动脉血运重建史，截肢或间歇性跛行且踝臂收缩压比值0.9)55-74岁且有以下任一项需要药物治疗的糖尿病或心梗史或冠心病史13符合研究的标准入选：所有符合ACTIVEW或ACTIVEA标准的患者收缩压≥110mmHg排除：已经使用血管紧张素受体拮抗剂，强制适应症或既往不能耐受主要终点：首次出现卒中、心梗或心血管死亡首次出现卒中、心梗、心血管死亡或心衰住院ACTIVE-I基线特征ACTIVEI年龄≥75岁(%)34.6房颤持续时间2年(%)56.8病史高血压(%)86.8卒中或一过性脑缺血发作(%)13.9心梗(%)14.5外周血管疾病(%)2.5心力衰竭(%)30.7糖尿病(%)19.8坐位收缩压(均值)138ACTIVEI基线特征年龄（平均）69.569.6%女性39.239.3AF-永久性（%）66.064.4-阵发性（%）19.620.5-持续性（%）14.314.9窦性心律（%）18.719.6心衰（%）32.331.6CHADS风险评分1.991.97SBP/DBP138/83138/82心率75.374.9厄贝沙坦(n=4518)安慰剂（n=4498)*4803例患者具有左心室功能的数据ACTIVEI基线用药情况ACEI60.260.6受体阻滞剂54.454.6利尿剂54.354.1CCB27.027.2受体阻滞剂/血管扩张剂11.911.1阿司匹林58.759.3维生素K拮抗剂22.723.1抗心律失常药物22.723.1地高辛35.134.7厄贝沙坦(n=4518)%安慰剂（n=4498)%卒中/心梗/心血管死亡累积危险发生率0.40.30.20.10.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184195422039123925364736692736278121602169HR=0.99p=0.8465.4％/年卒中/心梗/心血管死亡加心衰住院累积危险发生率0.40.30.20.10.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184035406436903741340234662522259819792018HR=0.94p=0.1220.5厄贝沙坦降低心衰住院风险累积危险发生率0.200.150.100.050.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184132417938413896360936542691276921252161HR=0.86p=0.01814％厄贝沙坦降低卒中/TIA/非CNS栓塞风险累积危险发生率0.200.150.100.050.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184149420738473891358436212684274421172146HR=0.87p=0.02413％卒中/心梗/心血管死亡首发事件9635.49635.40.990.91-1.080.846复发事件110024.3112224.90.970.89-1.070.579卒中/心梗/心血管死亡+心衰住院首发事件12367.312917.70.940.87-1.020.846复发事件179139.6199244.30.890.82-0.980.016厄贝沙坦(n=4518)n%/年安慰剂（n=4498)n%/年危险比*分数平均模型95%CIP值厄贝沙坦降低心脑血管事件复发厄贝沙坦降低因心血管病住院住院数38174059-2420.003平均住院天数9.559.85-0.30.253住院总天数3644039971-35310.000厄贝沙坦(n=4518)n%/年安慰剂（n=4498)n%/年差异P值两组永久中止研究用药比例无差异累积危险发生率0.50.40.30.20.10.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45183735370533383294299529722123214916231611p=0.86厄贝沙坦耐受性与安慰剂相当24ACTIVE-I研究结果9016例血压获得控制的房颤患者，厄贝沙坦与安慰剂相比两组血压相差3/2mmHg降低卒中、心梗或心血管死亡主要复合终点无显著性差异降低心衰住院风险达14%(P=0.018)降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点达13%(P=0.024)降低心脑血管事件复发达11%(P=0.016)因心血管病住院次数(P=0.003)和天数减少(P0.001)患者对厄贝沙坦耐受良好,与安慰剂相似TheACTIVESteeringCommittee.ESChotlineIII如何看待ACTIVEI研究主要终点无显著性差异次要终点显示降低心脑血管事件？问题与讨论(一)◆在ACTIVE-I研究中，主要终点未达到预期结果的原因是什么？尽管主要终点中的心力衰竭事件显著减少，但是主要终点中的重要组成部分卒中和心肌梗死没有减少，稀释了总的结果ACTIVE-I的患者处在良好血压控制和RAS阻断治疗情况下主要终点的组成卒中3802.14112.30.920.80-1.050.213心梗1430.81350.71.050.83-1.330.675心血管死亡6663.66463.51.020.92-1.140.674心衰住院4822.75513.20.860.76-0.980.018厄贝沙坦(n=4518)n%/年安慰剂（n=4498)n%/年危险比95%CIP值问题与讨论(二)◆为什么卒中发生没有减少？心房颤动患者发生的卒中，大部分(2/3以上)是由于心房内血栓脱落导致的脑栓塞，不同于与高血压有密切关系的其它类型卒中而且，ACTIVE-I的患者处在充分抗凝/抗血小板和良好血压控制和RAS阻断治疗情况下01234累积危险比HR=0.89P=0.0140.00.10.20.30.4年安慰剂+阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林ACTIVEA结果：主要终点卒中、非CNS栓塞、心肌梗死和心血管死亡降低TheACTIVEInvestigators.NEnglJMed2009;360:2066-7801234累积危险比HR=0.72P=0.000020.00.050.100.15安慰剂+阿斯匹林氯吡格雷+阿斯匹林年ACTIVEA结果卒中降低TheACTIVEInvestigators.NEnglJMed2009;360:2066-780.00.020.040.060.080.100.00.51.01.5OACClopidogrel+ASAACTIVEW结果卒中、非CNS栓塞、心肌梗死和心血管死亡降低累积危险比年3.93%/年5.60%/年RR=1.44P=0.0003氯吡格雷+阿司匹林TheACTIVEWritingGrouponbehalfoftheACTIVEInvestigators*Lancet2006;367:1903–120.00.010.020.030.040.050.00.51.01.5OACClopidogrel+ASAACTIVEW结果卒中或栓塞降低累积危险比RR=1.40P=0.00012.39%/年1.40%/年氯吡格雷+阿司匹林TheACTIVEInvestigators.Lancet2006;367:1903–12年房颤患者卒中发生与血压水平00.51.01.52.02.53.03.54.0100110120130140150160平均收缩压(mmHg)事件发生率(%/年)SPORTIFIII/V：高血压与卒中及栓塞事件发生风险LipGYetal.EurHeartJ.200