新基因起源与进化.

新基因的起源与进化Theoriginandevolutionofnewgenes随着基因组数据的大量积累，人们越来越认识到不同生物在基因组大小及基因数目上存在巨大的差异。从仅含470个基因的支原体Mycoplasmagenitalium到约含3万多个基因的人类基因组，相差达数十倍；即使是果蝇等分化时间很短的近缘物种，其基因种类和数目也不尽相同。这种差异引出一个根本性的生物学问题：基因是怎样产生的？如果弄清基因形成和固定机理，科学家就能深入探讨物种的形成和分子进化、物种进化之间的关系，也能根据基因产生的规律设计新的生物活性药物。所以说，研究基因的起源机制，实际上是探究生命演变的根源，同时也具有重要的应用科学意义。■被称为“生命编码”的基因序列，记录着最原始最真实的生命进化信息。但已经获得的基因组数据中，大多数的基因产生太早，在漫长的进化时间中积累的大量突变，早已湮没了大部分重要的进化信息。许多关于新基因起源的细节随着漫长的进化年代都丢失了。与那些古老的基因相比，年轻基因由于产生时间短，保留了大量进化过程中的重要信息，可以提供给人们新基因进化早期的结构、序列信息，有助于推断其起源机制及进化力量，是研究新基因产生的理想材料。因此，科学家迫切需要一些年轻的新基因起源实例，作为近距离观察新基因起源的分子机制和进化的动力学过程的研究材料。新基因起源研究现状人们对新基因起源问题的兴趣，可以追溯到上世纪30年代。Haldane和Muller提出：通过基因重复可以产生新的基因。此后随着分子生物学实验手段的进步和遗传学的发展，染色体重复、基因家族和断裂基因等大量实验现象进入人们视野，在此基础上提出了一些新基因产生的假说。20世纪80年代中期以后大规模基因组序列信息的获得以及分子进化和群体遗传学理论的成熟，更使得在基因组水平的理论预测成为可能。然而由于基因组中的大多数基因产生太早，在漫长的进化时间中积累的大量突变早已湮没了大部分重要的进化信息，无论是基因最初产生的分子机制或是随后在群体中扩散并最终固定下来的群体动力学过程，都已无法直接观察和检测。20世纪90年代以前，有关这一问题的探讨基本上是设想性或理论性的。人们迫切需要能够获得一些年轻的新基因起源的实例，使人们能够以实验的手段近距离观察并阐明新基因起源的分子机制和进化的动力学过程。1993年，华裔学者龙漫远在果蝇中发现了第一个年轻的基因—Jingwei基因（约2.5My），才使以实证方法研究新基因起源的分子机制成为可能，对新基因发生的研究掀开了新的一页。近年来，又有大约20来个新基因被报道，包括司芬克斯（sphinx）基因和猴王基因等。新基因的产生与进化（Sourcesandevolutionofnewgenes）研究一个新基因的起源的两个步骤首先，我们要知道一个新的基因结构在自然界的某一生物个体产生的突变步骤。其次，我们需要知道这一单一个体的新基因扩散到一个物种所有个体的固定过程。AFGP,antifreezeglycoprotein;CG,chorionicgonadotropinpolypeptide;Cid,centromereidentifier;DAF,decay-acceleratingfactor;HLA-DR-1,majorhistocompatibilitycomplexDR1;PGAM3,phosphoglyceratemutase3;Pgk2,phosphoglyceratekinase2;PMCHL,pro-melanin-concentratinghormone-like;RNASE,ribonuclease;Sdic,sperm-specificdyneinintermediatechain;UEV,tumoursusceptibilitygene.新基因产生的分子机制①外显子重排（exonshuffling）■外显子重排是指由来自不同基因的2个或多个外显子相互接合，或基因内部的外显子产生重复而形成新的基因结构。20世纪70年代，在真核生物中发现断裂基因后，Gilbert提出，通过内含子介导的重组，不同基因的外显子可发生互换，使得原基因结构发生变化，可能产生新的基因。■目前已知两种外显子重排：异常重组和逆转座子介导的外显子插入。此外，相邻基因间序列的缺失产生的基因融合也可造成外显子重排。hamsterA-crystallingenelow-densitylipoprotein(LDL)receptorPatthysurveyedproteindatabasessystematicallyandshowedthatexonshufflingoccurredinmanygenesofvertebrateandinvertebrateorganisms.Newgenescreatedbyexonshufflinginplantswerealsoobserved(e.g.inpotatoesandsunflowers).精卫基因(Jingwei)通过对黑腹果蝇近缘物种新基因的筛选和分析，1993年，华裔学者龙漫远发现了第一个年轻的基因。他根据我国远古精卫溺死而又重生的故事，把这一基因称为“精卫”基因（jingwei）。精卫填海又北二百里，曰发鸠之山，其上多柘木。有鸟焉,其状如乌；文首、白喙、赤足，名曰精卫。是炎帝之少女名曰女娃，女娃游于东海，溺而不返，故为精卫。常衔西山之木石，以堙于东海。——《山海经·北山经》②基因复制（Geneduplication）基因重复是人们最早认识到的新基因产生机制。这个经典的机制认为，通过重复产生的冗余拷贝，由于不受或很少受到选择压力，不断积累各种突变，最终可能与原基因产生分化，形成具有新生物学功能的基因，而祖先拷贝仍保持原来的功能。现在科学家已经确认，基因重复是新基因产生的重要来源之一。许多新的基因功能都是通过基因复制进化来的，而且对不同种生物的发育程序的进化起了巨大的作用。同样，在染色体片断和基因组水平的复制对人类的新功能的产生和进化也起了重要的作用。根据重复区域的大小，基因重复可分为单个基因重复、部分基因组重复(segmentalduplication)和整个基因组重复(genomeduplication)即多倍体化。单个基因和部分基因组的重复主要通过不等交换产生，而基因组重复是有丝分裂或减数分裂过程中发生错误产生的。利用果蝇、酵母、线虫、鸡、鼠和人的全基因组信息对基因重复的频率做了保守的估计，约为每基因每百万年0.01次。Saccharomyces,C.elegans,Arabidopsis,Drosophilamelanogaster,andH.sapiensPercentagesofthegenesthatbelongtoidentifiablefamiliesofduplicatesinthesegenomesare30,48,60,40,and38%ofthegenome,respectivelybyfar,themostgeneralandimportantmechanismtogeneratenewcopiesofgenesistheduplicationofgenesand/orgenomesAdhandAdhrgenesofDrosophilaoneistheirsignificantsequencesimilarity(about40%aminoacididentity);theothertheircommonintron/exonstructureAdhfunctionstodetoxifydietaryalcoholsbutAdhrhasunknownfunctionAdhandAdhrwereseparatedby300bpinD.melanogaster.twokindsoftranscripts:AdhandbothgenesRecentdataontheexpressionofAdhrinD.lebanonensisandD.buzzatiisuggestthattheco-transcriptionistheprimitivestate③逆转座（Retroposition）逆转座是指转录产生的RNA通过逆转录合成cDNA插入到基因组的过程。由于通过逆转座产生的新拷贝一般不含启动子和调控序列，使得大部分产生的序列成为假基因。然而，在特殊情况下，逆转座序列通过原基因不正常转录携带有启动子，或者插入到基因组后获得外源调控序列而具有表达活性，进而可形成新的表达特异性或新的功能。所以一个有功能的逆转录转座基因呈现出一种嵌合结构－逆转录转座的编码区域和一个新的5’端调控序列。或是逆转录转座的编码区域和一个从整合靶位点附近招募的新的基因片断－这会导致新的嵌合机制具有和亲代基因不同的生物学功能。斯芬克斯(sphinx)迄今发现的第一个年轻的RNA基因——sphinx（司芬克斯）基因，sphinx的发现揭开了基因组中众多非蛋白编码RNA基因（ncRNA）起源发生研究的第一页。对sphinx及其所在果蝇4号染色体的深入研究推翻了遗传学界近百年的一个错误认识，即该染色体无交换重组。研究发现其3’端外显子与ATP合成酶F链具有同源性，但不含内含子，其两端有短的重复序列(TTCG)，并且在3’末端有poly(A)序列，这些证据指示此外显子是由ATP合成酶F链逆转座插入产生的。而sphinx基因5‘端的调控序列及外显子被推测是由原先已存在的基因所贡献，这2部分通过外显子重排形成一新的嵌合基因。sphinx基因具有多种剪切形式，并且有的剪切形式具有性别表达特异性斯芬克斯(sphinx)狮身人面像④可移动元件（Mobileelements）Makalowski等最早描述了Alu元件可以整合进人类衰减加速因子基因（DAF）的蛋白编码区。他们发现基于可移动元件的多样性并不仅限于人类基因组或是Alu家族。麦克琳托克原先在玉米中发现的DNA片段的移动，它们甚至能采取遗传物质全盘打乱重组或复制的方式。所有这些变化，能影响基因的表达，或者，使复制出的基因自由地发展新功能。对人类基因序列和脊椎动物基因的进一步分析表明，可移动元件整合进核基因从而产生新的功能可能是一个普遍的机制。⑤基因水平转移（genelateraltransfer）基因水平转移是指遗传物质从一个物种通过各种方式转移到另一个物种的基因组中。在原核生物中，转化、转导、接合和转染等现象是频繁发生的。因此，基因水平转移对原核生物的基因组贡献是相当大的。例如一种毛滴虫通过水平转移获得嗜血菌的一种裂解酶，该裂解酶通过插入获得了24个氨基酸构成的一段信号肽，其功能也因此而出现变化,使其由胞内酶变成了胞外酶。Ochman等人发现一些细菌基因组的16%是通过基因水平转移获得的。尽管这种侧向的、或水平的基因转移可以导致同源基因的交换，但是有证据表明它可以招募新的基因并提供新的表型；比如使良性细菌转变为病原体。thegeneencodingN-acytylneuraminatelyaseintheprotozoanTrichomonasvaginalisshares80%identitywiththeneuraminatelyasebacteriaHaemophilusinfluenzaeinproteinsequence最近，侧向基因转移的现象也在一种原生生物Richomonasvaginalis中观察到，令人惊奇的是，在显花植物的线粒体中也观察到了五个这种基因转移事件。对于真核生物，基因水平转移主要通过逆转录病毒介导，并且对基因组影响不大.这些通过水平转移产生的外源基因在选择的作用下，经过突变积累，功能分化，可能形成新的基因。这说明，基因的侧向转移可能在真核生物基因的进化中起了重要的作用。同样，转座元件的水平转移可能携带某些基因或基因片断，这对受体生物新基因的形成起了一定的作用。⑥基因