ARB降低CKD患者心血管危险的新认识-4-14倪兆慧

ARB降低CKD患者心血管危险的新认识倪兆慧上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科内容为何要强调CKD患者心血管危险的早期干预？CKD患者的心血管危险因素:AngII的作用ARB在CKD患者心血管危险干预中的价值CVD是导致ESRD的主要死亡原因中国血透患者的主要死因6.40%9.40%29.40%32.20%22.80%Cardio-vasculardiseaseCerebral-vasculardiseaseInfectionEndofHDOthersChineseDialysisandTransplantationRegistrationReportin2000CKDESRDCVDCKD人群同时面临ESRD和CVD的双重威胁CKD患者在发展到ESRD之前可能已死于CVD并发症HostetterT.NEnglJMed.2004;351:1344-6.在透析开始前就已经存在动脉粥样硬化对照组302例，Scr65±2mol/lCRF110例Scr564±43mol/lHD345例,Scr1003±1mol/l020406080100对照组CKDII、III期CKDIV、V期CKDII~V期既往动脉粥样硬化史比例20.0%45.7%44.4%45.0%早中期CKD患者ASCVD史比例明显升高CKDII,III期94例（46％）CKDIV，V期108例（54％）周文彦，倪兆慧，方炜等《中华肾脏病杂志》2007肾功能不全早期即存在冠脉微循环异常ChadeAR,etal.KidneyInternational.2006;69:266-71.n=605，正常或轻微冠脉异常的患者GFR(ml/min/1.73m2)冠脉血流储备GFR60ml/min/1.73m2vsGFR≥60ml/min/1.73m2，P0.0013.0±0.83.05±0.83.03±0.72.69±0.62.63±0.6012345050-5960-6970-7980最新荟萃分析证实CKD并发的CVD死亡率高于一般人群14项研究，n=100,064,未进行透析的CKD患者TonelliM,etal.JAmSocNephrol.2006;17:2034–2047CVD是CKD患者的首要死亡原因CVD死亡率占CKD患者总死亡率的40-50%CKD1－4期：死于CVD的比例约为死于肾病的3倍，很多病人在透析或肾移植前即因CVD死亡CKD5期：年死亡率约为20-23%，其中心血管原因占到45％透析：CVD死亡率占病人总死亡率的44.2％(上海地区)～51.0％（全国）CulletonBF,etal.SeminarsinDialysis.2003;16(2):95-100.KundhalK,etal.NephronClinPract2005;101:c47–c52上海市肾脏病心血管并发症调查协作组.中华肾脏病杂志,2001;17(2):91–94CKD：心血管等危病大量证据表明：不仅肾衰(CKD5期)患者是心血管发病和死亡的高危人群，CKD早期即已高发心血管事件，应当重视心血管疾病的早期干预AHA最新指南：将CKD作为心血管等危病，并认为所有阶段的CKD患者均为心血管疾病的“最高危人群”MenonV,etal.KidneyInternational.2005;68:1413–1418CKD并发心血管病的特点CKD并发CVD主要表现为两类:动脉血管疾病：动脉粥样硬化和小动脉硬化心肌疾病：左心室肥厚(LVH)和左心室扩张CKD并发的CVD以缺血性ST-T变化、心衰和心律失常最常见，心脏超声检测以左室功能异常为主(上海地区)CVD并发的CVD死亡原因以心衰、脑血管意外和心律失常最多见(上海地区)上海市肾脏病心血管并发症调查协作组.中华肾脏病杂志,2001;17(2):91–94内容为何要强调CKD患者心血管危险的早期干预？CKD患者的心血管危险因素:AngII的作用ARB在CKD患者心血管危险干预中的价值CKD通过传统/非传统危险因素引起CVDMenonV,etal.KidneyInternational.2005;68:1413–1418肾病传统和非传统危险因素心肌重建血管重建心肌病左室肥厚、舒张和收缩期功能障碍动脉粥样硬化和动脉硬化缺血性心脏病、心衰和心血管死亡CKD高发CVD的传统/非传统危险因素传统危险因素非传统危险因素老年男性高血压血管疾病左室肥厚(LVH)脂代谢紊乱糖尿病吸烟体力活动↓白蛋白尿贫血钙/磷代谢异常氧化应激炎症营养不良同型半胱氨酸脂蛋白容量负荷过度高凝状态内皮功能障碍交感神经活性胰岛素抵抗/代谢综合征GFR↓MenonV,etal.KidneyInternational.2005;68:1413–1418CKD患者普遍存在高血压73.418081.91020406080100肾功能正常氮质血症期尿毒症期百分比上海多中心研究2000血压每升高20/10mmHg心血管死亡风险加倍**个体年龄40-69岁,最低血压BP115/75mmHg.LewingtonSetal.Lancet.2002;360:1903-1913.心血管死亡风险收缩压/舒张压(mmHg)012345678115/75135/85155/95175/105LIFE亚组研究蛋白尿水平与CVD患病率成正相关Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE试验,8,029名高血压受试者伴左心室肥大,平均年龄66岁CVD患病率(%)403020100糖尿病脑血管疾病外周血管疾病冠状血管疾病正常尿蛋白微量蛋白尿(白蛋白/肌酐3.5mg/mmol)大量蛋白尿(白蛋白/肌酐35mg/mmol)RENAALPostHoc分析基线蛋白尿是DN患者心血管危险的强预测因子蛋白尿每增加1g/g,心血管复合终点和心力衰竭危险增加17%和26%60402000122436486040200012243648心血管复合终点心血管复合终点(%)月≥3.0g/g≥1.53.0g/g1.5g/g心力衰竭终点(%)心力衰竭月≥3.0g/g≥1.53.0g/g1.5g/g蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算ZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927RENAALPostHoc分析：治疗后最初6个月蛋白尿下降程度与DN患者的心血管预后高度相关蛋白尿每减少50%,心血管复合终点和心力衰竭危险减少18%和27%2.01.51.00.50.0-90-2502550722.01.51.00.50.0-90-250255072心力衰竭心力衰竭风险比蛋白尿下降程度(%)心血管复合终点心血管事件风险比蛋白尿下降程度(%)ZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927MDRD研究CRP是CKD患者CVD死亡率的独立预测因素MenonV,etal.KidneyInternational.2005;68:766–72CRP3.0mg/LCRP≥3.0mg/L时间(月)P≤0.00013期和4期CKD患者，CRP≥3.0mg/L(n=414)，CRP3.0mg/L(n=283)生存率AngII和心脏血管结构重塑AngII血管活性促进增殖氧化应激炎症反应VSMCCa++血管收缩高血压致癌基因c-fosc-jun生长因子TGF-B1PDGFPAI-1巨噬细胞内皮细胞NOLipoxygenase0x-LDLMCP-1VCAM单核细胞聚集白细胞黏附内皮细胞功能障碍泡沫细胞形成内皮细胞凋亡VSMC增殖细胞外基质堆积纤维化心脏血管结构重塑VolpeM,etal.JAmSocNephrol.2002;13:S173–S178内容为何要强调CKD患者心血管危险的早期干预？CKD患者的心血管危险因素:AngII的作用ARB在CKD患者心血管危险干预中的价值科素亚50mg科素亚50-100mg荟萃分析43项临床研究Losatan强效降压疗效卓著收缩压与基线变化-16-10.4mmHg-10mmHg-2-4-6-8-10-12-14Conlin,PRetal.AJH2000;13:418–426-18-8.2mmHg-13.1mmHgn=2359n=2217收缩压舒张压氯沙坦与硝苯地平控释片降压疗效相当血压与基线的变化(mmHg)0-9.3-11-11.1-12.7-11.6-8.9-15-12-9-6-3004812氯沙坦+HCTZ(n=110)硝苯地平控释片(n=113)治疗周氯沙坦50mg(37%)氯沙坦50mgHCTZ12.5mg(32%)氯沙坦50mgHCTZ25mg(31%)硝苯地平30mg(38%)硝苯地平60mg(34%)硝苯地平90mg（28%）MatthewMR,etal.ClinTher1996;18(3):411-428P=0.78P=0.64P=0.35硝苯地平控释片30mg氯沙坦50mg8.9mmHg9.3mmHg治疗4周LIFE研究氯沙坦有效降低高血压患者白蛋白尿*Wilcoxon队列均p0.001事件(年)相比于基线的中位数变化(mg/mmol)*****IbsenetalJ.Hypertension22:1805-1811,2004-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.112345阿替洛尔氯沙坦氯沙坦比阿替洛尔更有效降低心血管事件的益处，20%可以用氯沙坦更显著降低白蛋白尿来解释氯沙坦有效降低蛋白尿在各种肾脏病变中得到验证-80.00%-60.00%-40.00%-20.00%0.00%IgA肾病膜性肾小球肾炎局灶性肾小球硬化高血压肾血管硬化所有患者氯沙坦降低蛋白尿与氨氯地平的比较-55%-29%-47%-63%-50%科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著PragaM,etal.KidneyInt.2002,suppl82:S42-46氯沙坦预防足突细胞应激Desmin染色Chol组：接受2％胆固醇喂食2周大鼠Chol+mols/los组：采用吗多明或氯沙坦预处理2周后接受2％胆固醇治疗L-NNA组：接受40mg/kgL-NNA饮食2周L-NNA+los组：接受氯沙坦预处理2周后接受40mg/kgL-NNA治疗2周*P0.05vs对照组；†P0.05vschol组；#P0.05vsL-NNA组ATTIADM,etal.JAmSocNephrol.2004;15:949–95701020304050足突细胞应激(Desmin评分)对照组Chol组Chol+mols组Chol+los组L-NNA组L-NNA+los组††**#氯沙坦抑制血管炎症反应CanLi,etal.Transplantation.2005;68:2787–2793.02040608001020304050CRP阳性细胞**,†入球小动脉病变(%)*†对照组CsA组CsA+氯沙坦组对照组CsA组CsA+氯沙坦组*P0.01vs对照组†P0.05vsCsA组氯沙坦抑制氧自由基合成Berry,etal.Circulation.2000;101:2206-2212..体外试验：人颈内动脉（IMA）分别与血管紧张素II、氯沙坦或血管紧张素II和氯沙坦共同孵化4小时，采用光泽精化学发光法（lucigeninchemiluminescence）测量超氧阴离子0500100015002000对照组AII组氯沙坦组AII+氯沙坦组超氧阴离子(pmol/min/mg组织)P=0.0001P=0.2氯沙坦治疗有效改善血管结构DGo´mez-GarreetalKidneyInternational(2006)69,1237–1244.n=22，高血压初治患者*P0.05;**P0.01vs治疗前时间（月）M/L（自基线的变化）-30-20-10010203040氯沙坦氨氯地平男性女性P0.05，组间比较M/L：血管中层厚度与内腔比值收缩压(