新月体IgA肾病治疗进展11-22

河北医科大学第三医院河北省肾脏病研究所李英概述及流行病学临床特点治疗方案预后小结主要内容概述IgA肾病是世界范围内最常见的肾小球疾病，是导致慢性肾衰竭的重要病因。我国是IgA肾病的高发地区，在原发性肾小球疾病中，IgA肾病占第一位。IgA肾病临床及病理表现为多样性，其治疗及预后相差悬殊。其中，部分IgA肾病可伴有新月体，当新月体数量超过肾活检所取肾小球总数的50%以上，且新月体占肾小球面积的50%以上时，称为新月体型IgA肾病。概述少数新月体型IgA肾病患者同时有ANCN和（或）MPO抗体阳性，称为血管炎与IgA肾病重叠综合征，有人认为该型是新月体型IgA肾病的一种亚型。部分IgA肾病伴发的新月体数量少于50%，且新月体占肾小球Bowman囊的面积少于50%，新月体为细胞性新月体或细胞纤维性新月体，可伴肾小球毛细血管袢节段性纤维素坏死、毛细血管内微血栓形成。流行病学成人原发性IgA肾病中发生率3.1%～17%。青少年IgA肾病中，有21.3%的患者伴有不同程度的新月体，但新月体型IgA肾病的发生率为0.9%。国内一组463例IgA肾病调查结果显示，新月体型IgA肾病20例，占4.32%。新月体型IgA肾病是国内除狼疮性肾炎之外最常见的II型免疫复合物型新月体肾炎，约占新月体肾小球肾炎总数的16.4%，其发病率报道不一。临床特点新月体型IgA肾病多表现为急进性肾炎综合征，且多发生于中年人。新月体型IgA肾病常伴有明显的蛋白尿、高血压和肾功能减退，其中约30%表现为尿毒症。肉眼血尿的发生率高达75%，且肉眼血尿的发生与新月体的形成有关。南京军区总医院对20例新月体型IgA肾病患者的临床表现进行回顾性分析，发现90%患者表现为急进性肾炎综合征，入院时平均Scr为398±264(142～820)umol/L，仅有2例患者表现为慢性肾炎综合征。临床特点有发作性肉眼血尿14例(70%)、高血压13例(65%)、肾病综合征9例(45%)及非肾病样大量蛋白尿8例(40%)。病理表现新月体型IgA肾病光镜下表现：可见细胞性和(或)细胞纤维性、纤维性新月体，数量超过所取肾小球总数的50%以上，新月体占肾小球Bowman囊面积的50%以上，常伴Bowman囊壁断裂。病变早期以细胞性新月体为主，病程超过2周，纤维性新月体明显增加。细胞性新月体细胞纤维性新月体纤维性新月体病理表现新月体型IgA肾病光镜下表现：病变肾小球可有内皮细胞增生，中-重度系膜细胞增生，节段硬化乃至全球硬化，毛细血管内可见微血栓形成；肾小管中-重度萎缩，间质内可见单核细胞及T细胞浸润，且较无新月体的IgA肾病明显增加。并伴有不同程度的间质纤维化。内皮细胞增生肾小球硬化肾小管萎缩、间质纤维化病理表现新月体型IgA肾病免疫病理表现：新月体型IgA肾病免疫病理与普通IgA肾病无明显差异，但有学者认为新月体型IgA肾病的免疫病理中常合并IgM沉积，补体C4沉积也较常见。IgAC3虽然新月体型IgA肾病发病率低，但是该类型肾脏病理损伤重，病情进展较快，如不能得到积极有效的治疗，短时间内将发展至终末期肾脏病，因此需要强化治疗。治疗进展新月体型IgA肾病病情较重，进展较快，但目前尚无大规模前瞻、随机对照的临床研究。大多按血管炎肾损害的方案进行治疗，主要是给予糖皮质激素加环磷酰胺等细胞毒类药物。治疗进展新月体型IgA肾病的治疗快速进展的IgA肾病新月体小于50%，且新月体占肾小球Bowman囊面积小于50%的IgA肾病IgA肾病伴新月体形成、同时p-ANCN及MPO抗体阳性肾脏病理以慢性病变为主者合并肾衰竭者英国Mclntyre等报道了9例伴有新月体形成的IgA肾病患者的治疗情况。【活检肾小球约有20%-70%新月体形成】ClinNephrol.2001Sep;56(3):193-8.治疗进展泼尼松龙0.8mg/kg･d+环磷酰胺1.5mg/kg･d4周泼尼松龙0.4mg/kg･d+环磷酰胺1.5mg/kg･d至6个月泼尼松龙5-7.5mg/d+硫唑嘌呤1mg/kg･d2年随访10-36monthsClinNephrol.2001Sep;56(3):193-8.治疗进展Scr平均值从149.6±16.5(81-227)umol/L降至116.4±8.6(80-158)umol/L，p=0.01；Ccr平均值从57.1±9.9(21-104)ml/min升至87.2±10.1(39-125)ml/min，p=0.004；UTp平均值由4.54±1.1(1.0-11.27)g/24h降至1.2±0.27(0.01-2.65)g/24h，p=0.004；重复肾活检结果：9例患者中8例肾组织病理明显改善，新月体消失，肾脏急性炎性改变减轻。结果提示，口服强的松龙联合环磷酰胺可以安全、有效地缓解伴有新月体形成和严重的急性炎症反应的IgA肾病的病情，且没有明显副作用，不影响患者血压。治疗进展亚特兰大艾莫利大学的Tumlin等对12例新月体型IgA肾病患者给予激素+环磷酰胺治疗6个月。NephrolDialTransplant.2003Jul;18(7):1321-9新月体型IgA肾病甲泼尼龙15mg/Kg･d冲击3d泼尼松1mg/Kg･d口服60d泼尼松0.6mg/Kg･d口服60d泼尼松0.3mg/Kg･d口服60d泼尼松0.15mg/Kg･d口服60d泼尼松10mg/d口服60d静脉每月输注环磷酰胺（0.5-0.75g/m2），6个月NephrolDialTransplant.2003Jul;18(7):1321-9治疗进展SCr由2.65±0.39降至1.51±0.10mg/dl(P0.03)UTp从4.04降至1.35g/24h(P0.01)Ccr在一定程度上升高，但是治疗前后差异无统计学意义(P0.08)。治疗进展NephrolDialTransplant.2003Jul;18(7):1321-9重复肾活检显示：毛细血管增殖、细胞性新月体和核碎裂消失，但间质纤维化和肾小管损害没有改善。免疫抑制剂联合细胞毒药物能够减轻新月体型IgA肾病的蛋白尿，改善增殖性病理改变，并可以稳定肾功能。治疗进展马替麦考酚酯Mycophenolatemofetil(MMF)伴有血管炎的狼疮性肾炎疗效显著ANCA相关性血管炎抗GBM肾炎用法：肾脏病与透析肾移植杂志.2004,13:253-255治疗进展目前有学者主张对新月体型IgA肾病在甲泼尼龙冲击治疗基础上，给予MMF和中小剂量泼尼松治疗。MMF1.5-2.0g/d6-12月MMF1.0g/d6月MMF0.75g/d维持2年适用于病理有较多细胞性新月体及血管袢坏死、同时合并大量蛋白尿及肾功能急骤恶化的IgA肾病体重50kg以下患者：MMF起始剂量为1.5g/d。NephroDialTransplant..2005,20:2139-2145.治疗进展哥伦比亚大学Frisch等，IgA肾病患者进行了一项MMF与安慰剂对照的多中心随机双盲研究。治疗进展NephroDialTransplant..2005,20:2139-2145.患者：32例年龄：18-75岁MMF：1gBid1年安慰剂1年共随访2年治疗进展Leadtime：活检至实验开始时间%GS：球性硬化百分数%TA/IF：小管萎缩间质纤维化百分数NephroDialTransplant..2005,20:2139-2145.治疗进展NephroDialTransplant..2005,20:2139-2145.该种治疗方法并没有让患者获益，并且可能影响患者疾病的进展。因此，MMF可能对伴有中度肾功能不全的IgA肾病患者无效。37例新月体型IgA肾病肾脏病与透析肾移植杂志第16卷第5期2007年10月治疗进展CTX组0.75g/m2每月一次静滴6月后改为每3月一次甲泼尼龙0.5g/d静脉冲击3天泼尼松起始剂量0.8mg/kg･d口服MMF组1.5-2.0g/d6个月后减量男女比例21：16年龄12~50岁MMF组19例CTX组18例肾脏病与透析肾移植杂志第16卷第5期2007年10月治疗进展MMF组缓解率显著高于CTX组(P0.05)，两组中位缓解时间分别为5个月和8个月。MMF组12个月完全缓解率和总缓解率均显著高于CTX组(66.7%vs25.0%,P0.05；94.4%vs64.4%,P0.05)。MMF组12月时尿蛋白水平显著低于CTX组[(0.52±0.47)g/dvs(1.03±0.70)g/d,P0.05]，血浆白蛋白显著高于CTX组[(42.2±3.2)g/Lvs(38.9±5.4)g/L,P0.05]。胃肠道不适、白细胞低下、上感和带状疱疹等不良反应发生率,MMF组均低于CTX组。MMF治疗新月体型IgAN疗效和安全性优于CTX组。国内外应用MMF治疗新月体型IgA肾病得出了不同的结果，其原因可能与病理轻重不一、种族、性别或不同的血药浓度有关，但确切的结论还有待于大样本的研究证实。治疗进展.JClinApher.1999;14(4):185-7治疗进展快速进展的IgA肾病有学者认为，快速进展的IgA肾病，尤其是伴有广泛新月体形成时，循环免疫复合物——IgA在其中发挥了重要作用。1985年，Coppo等采用血浆置换联合免疫抑制剂治疗1例新月体形成且伴进展性肾衰竭的IgA肾病患者。血浆置换显著降低了该患者的循环中IgA水平，同时尿蛋白丢失和严重镜下血尿逐渐消失，肾功能完全恢复。Chambers等报道了2例伴有尿毒症、高血压的新月体IgA肾病的年轻男性患者，给予糖皮质激素和免疫抑制剂治疗并联合血浆疗法，发现该治疗明显改善了患者的肾功能。Nephron.1985;40(4):488-90但是，目前尚无足够证据支持，新月体型IgA肾病患者可以从该治疗方法中获益对于进展迅速的IgA肾病患者，也有人主张用免疫球蛋白静脉滴注方法治疗，可改善蛋白尿及血尿。重复肾活检显示肾组织活动性指标降低，肾小球内IgA和C3沉积减少。Nephron.1985;40(4):488-90JClinApher.1999;14(4):185-7治疗进展快速进展的IgA肾病ClinNephrol.1997Nov;48(5):269-73ClinNephrol.1998Jul;50(1):64治疗进展新月体小于50%，且新月体小于50%肾小球Bowman囊面积的IgA肾病的治疗如果新月体为细胞性，或伴有肾小球毛细血管袢节段性纤维素坏死、毛细血管微血栓形成等，提示患者肾脏活动性病变明显，应给予强化治疗。可给予糖皮质激素冲击联合免疫抑制剂治疗，如CTX口服或冲击，如不能耐受或者有禁忌则可选择MMF等。ClinNephrol.1997Nov;48(5):269-73ClinNephrol.1998Jul;50(1):64治疗进展新月体形成、同时p-ANCN及MPO抗体阳性IgA肾病患者也应给予强化治疗，可以参考血管炎治疗方案，糖皮质激素冲击联合CTX治疗效果肯定。如果病情严重，可以行血浆置换治疗。德国学者Allmaras等报道了3例快速进展肾衰竭患者，病理为伴有IgA、C3沉积的新月体肾炎，血清P-ANCA和MPO抗体阳性的治疗情况。3例均给予甲基强的松龙和环磷酰胺治疗，其中2例进行了血液透析。3位患者均从该治疗方法中获益，透析的2例患者分别于2周、9个月时脱离了透析。治疗进展推荐新月体型IgA肾病按血管炎肾脏损害的方案，建议用激素和环磷酰胺治疗。给予甲泼尼龙(15mg/kg･d)连续静脉滴注3天，然后改为口服；环磷酰胺可每日口服或每月静脉滴注0.5g/m2，持续6个月。2012年KDIGO指南有学者建议，肾组织中有较多细胞性新月体及血管袢坏死，同时临床上合并大量蛋白尿和肾功能急骤恶化者，在给予糖皮质激素加环磷酰胺治疗6个月后，即使尿量和肾功能恢复正常，但肾脏病理尚未恢复正常，应给予AZA继续治疗2年(0.1g/d)。治疗进展糖皮质激素环磷酰胺治疗6个月硫唑嘌呤继续治疗2年治疗进展对于肾脏病理以慢性病变为主的治疗对于肾