新药临床试验概述.

1药物临床试验(概述)2本课学习目的基本了解临床试验的原理、步骤和方法，为做好临床试验打下基础,为做好研究设计和分析打好基础3临床试验(ClinicalTrial)的定义任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验用药的作用，不良反应及（或）试验用药的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。4药品的定义药品(PharmaceuticalProduct)：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。(与试验药品定义是否相同？)5新药的定义？指我国境内未上市销售的药品。已上市销售的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。6临床试验的研究范围新药临床评价老药再评价新的临床用药方案研究7申办者机构专业PI制定方案多中心审查IEC临床试验数据管理中心生物统计分析总结总结报告多中心、基地盖章基地档案资料监查稽查报告数据录入审核、核查、锁定药物接收CT流程图8药物研究监督相关文件《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范,(GCP)》《药品研究和申报注册违规处理办法》（试行）《药品临床研究的若干规定》《药品研究实验记录暂行规定》《药品不良反应报告和监测管理办法》药品临床试验、统计指导原则药品研究监督管理办法药物研究机构备案9GCP的基本原则临床试验必须过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国管理法实施条例》，参照国际公认原则，制定本规范。试验前，必须周密考虑该试验治疗效果和可能产生的危害；预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。（立项时就要考虑受益/风险比）10受试者的个人权益、安全应得到最大程度的保护，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。（伦理为天）进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，和临床资料，作为科学依据。临床试验必须具有科学性，试验方案应具有详细的规定和描写11临床试验必须遵循方案实施，该试验方案需经伦理委员会批准。受试者应在参加临床试验前签署知情同意书应给受试者提供医疗关爱。研究者应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力所有临床试验文件应完整记录、处理及保存。原始资料是不能再生的，没有记录就等于没做，这也是监查的要点12•申办者提交SFDA批准进行临床试验的批件•申办者提供研究者手册有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料•申办者提供试验用药品及药检报告临床试验药物的制备应符合GMP要求临床试验前的准备与必要条件13确定研究者资格研究者应具备承担临床试验的资格,如教育背景、培训及相关的经验等。研究者的简历清楚了解研究药物的正确使用了解并遵从GCP允许申办者的监查、稽查及药政管理部门的视察有充分的时间投入在临床试验工作中有GCP证书就是合格的研究者吗？14WHO-伦理委员会伦理委员会应对研究项目的伦理学进行独立的、称职的和及时的审查。伦理委员会的组成、运作和决定应不受政治、机构、职业和市场的影响。他们应在自己的工作中证明其工作能力和效率。15伦理委员会独立于研究者和申办者组成：①应有从事非医非药相关专业人员②应有法律专家③应有其它单位人员④应有不同性别委员⑤不少于5人⑥必要时可邀请非委员的专家参会，但不投票16提交伦理委员会的材料SFDA批件药检报告研究者手册研究方案（附主要研究者及参加人员名单及简历）知情同意书样本病例观察表（CRF）合同其他相关证明性文件17伦理委员会审议结论同意作必要修改后同意不同意终止或暂停先前批准的临床试验18知情同意书的审议①试验目的及新药背景②试验内容及过程：观察项目、检查操作、标本留取量及频度、用药量、方式及时间、观察时间③试验的益处和风险：必须涉及某种疾病目前的其它治疗方法的利弊19知情同意书的审议（2）④试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂对疾病的影响⑤自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，并不会影响和研究者的关系，更不会受到歧视和报复⑥补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，受试者可获及时适当的治疗，和/或相应的补偿（或保险赔付）20知情同意书的审议（3）⑦保密原则：受试者参加试验及试验资料属个人隐私，确定查阅者的范围。其全名不出现在所有的记录中⑧信息补充：发现新的不良反应、严重不良反应、疗效明显低于预计等、必须及时告知，受试者有权考虑退出试验21知情同意书的签署原则上由受试者本人签字无行为能力的受试者，由法定监护人签字研究者也必须签字，并注明日期，将联系方式留给受试者22儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书;当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。23在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意.24记录与报告病历作为临床试验的原始文件应保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更改时，应保持原始记录清晰可辨，由更改者签署姓名和时间。25不良事件/严重不良事件不良事件:病人或受试者接受一种药物后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系.严重不良事件(SAE):临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或者死亡、导致先天畸形等事件。26发生严重不良事件时，研究者应立即采取适当的治疗措施，详细记录不良事件发生的现象，发生的时间和频次，处理的方法，治疗的药物和效果及转归，与试验药物的因果关系等。同时应在24小时内报告药品监督管理的部门，卫生行政部门，伦理委员会和申办者，若是多中心研究，应通报其它中心。并在报告上签名及注明时间。27试验用药品的管理试验用药品的各种记录完整试验用药品剂量和用法与试验方案一致剩余的试验用药品退回申办者专人管理试验用药品试验用药品仅用于该临床试验的受试者试验用药品不得转交和转卖28药品发放记录应包括基本的识别代码（方案编号，医院名称等）受试者编号和姓名拼音缩写治疗/包装编号发药日期和数量返回日期和数量发药和收回药品人员的签名对不一致的地方进行说明29质量保证合格的研究人员科学的试验设计完善的制度和标准操作规程（SOP）QA、监察、稽查、视察QA:研究者在试验各环节的三大依从性、30新药临床试验的分期新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验新药的临床试验分为I、II、III、IV期31I期新药临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。受试者：选择正常成年人（进行过体格检查，无严重的心、肝、肾、血功能障碍者）或少数适宜的病人（如抗癌药、艾滋病药等），均以自愿为原则，男女数量最好相等，例数可在10至30例。32II期新药临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。II期试验按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各100例，共计200例33治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。III期临床试验病例数《药品注册管理办法》规定，试验组≥300例，未具体规定对照组的例数。避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不得少于12个月经周期。特殊病种及其他特殊情况所需病例数可视情况而定。III期新药临床试验34IV期新药临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。病例数按SFDA规定，要求大于2000例。35临床试验方案(Protocol)设计（1）由申办者（Sponsor）和主要研究者（PrincipleInvestigator,PI）共同讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中包括统计学方面的专家36临床试验方案设计（2）必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期严格按照GCP规定的临床试验方案内容进行37临床试验方案设计（3）遵循“四性”原则代表性(Representativeness)受试对象按统计学中的样本抽样，应符合总体规律重复性(Replication)能重复验证，试验结果可靠随机性(Randomization)试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移合理性(Rationality)试验设计既符合专业和统计学要求，又切实可行38临床试验方案应考虑试验药物存在人种差异的可能统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择数据管理和数据可溯源性的规定临床试验的质量控制与质量保证39方案设计技术要求中的考虑试验目的、适应症的确定入选、排除标准的确定对照的选择：阳性药物对照，安慰剂对照疗程、用法用量的确定观察指标项目、次数的确定依从性不良事件的观察和记录要求严重不良事件的观察、报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归40药物临床试验方案提纲1.题目2.立题依据3.临床试验目的和目标4.临床试验背景，包括试验用药品名称、非临床研究中有临床意义的发现和与试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能。5.申办者名称和地址，试验研究者姓名、资格和地址，进行试验的场所。416.临床试验设计类型，包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心临床试验等。7.受试者的入选标准和排除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法及受试者退出试验的标准。8.根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。9.根据药效学与药代动力学研究结果及量效关系制定试验药和对照药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。4210.拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等。11.临床试验用药，包括对照药、安慰剂的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件的制度。12.临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施，制定流程图。13.中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。14.疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。4315.受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。16.不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施以及随访的方式、时间和转归。17.试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法、紧急情况下何人破盲和和破盲方法的规定。18.统计分析计划、统计数据集的定义和选择。19.数据管理和数据可溯源性的规定。20.临床试验的质量控制与质量保证。4421.临床试验预期的进度和完成日期。22.试验结束后的随访和医疗措施。23.各方承担的职责及其他有关规定。24.参考文献。（在临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案提出修正，并报伦理委员会审批，批准后方可按修改方案进行临床试验）451.首页题目:简明扼要准确地概括试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的