注射用尖吻蝮蛇凝血酶单次给药耐受性及安全性研究

1注射用尖吻蝮蛇凝血酶单次给药耐受性及安全性研究傅若秋孟德胜陈亮蒋耀光（第三军医大学大坪医院药学部，重庆，400042）摘要目的：初步评价注射用尖吻蝮蛇凝血酶人体使用的耐受性及安全性。方法：30名男性健康志愿受试者按随机化方法分配至0.5U、1U、2U、3U及4U（克氏单位）五个不同剂量组，每个受试者只接受1个剂量，试验从低剂量到高剂量依从进行，试验期间密切监测受试者的生命体征及心电图；给药前、后检查受试者的血常规、尿常规、凝血功能、血液流变学、肝功、肾功、电解质、血生化等指标。结果：0.5～4U剂量受试者均能耐受，纤维蛋白溶解酶原、纤维蛋白原含量、血小板聚集率给药后有所下降，其他各项指标在给药后无明显变化。结论：注射用尖吻蝮蛇凝血酶单次剂量在0.5～4KU是安全的。关键词尖吻蝮蛇凝血酶单剂量安全性注射用尖吻蝮蛇凝血酶是由广东顺峰药业有限公司和广东中大天翼生物科技发展有限公司联合研制的化学药品一类新药，药理学实验表明该药有良好的止血作用，动物毒理学研究显示该药的毒性很低。为进一步明确其在人体应用的安全性，我们进行了该药的耐受性及安全性试验，现将研究结果报道如下。1材料与方法1.1药品与试剂受试药品注射用尖吻蝮蛇凝血酶冻干粉（广东顺峰药业有限公司生产，1U/瓶，批号：20031101）。1.2研究对象健康男性受试者30名，年龄（27.2±6.2）a，身高（168.3±4.8）cm，体重（60.4±5.4）Kg，体重指数（21.27±0.45）；受试者无心、肝、肾和血液系统、神经系统疾病；血常规、尿常规、凝血功能、血液流变学、肝功、肾功、电解质、血生化、心电图、胸透等无异常；试验前1周，未使用过药物，试验前4个月内，未参加其他药物临床试验；无酗酒、吸烟（≥20支/日）、滥用药物等嗜好；无药物过敏史，非过敏体质；HBsAg、HIV阴性。在充分了解本试验方法及药物的药理与毒副作用后，受试者自愿签署知情同意书。1.3试验设计采用随机设计临床试验。30名受试者按随机化方法分配至0.5KU、1KU、2KU、3KU及4KU五个不同剂量组，每组6名。试验从低剂量到高剂量依从进行，只有充分审核前一组的安全性和耐受性资料后，才可开始下一组的给药。1.4给药方法及观察指标每个受试者只参加一个剂量组的试验，给药方法为静脉推注，试验期间受试者在Ⅰ期临床试验病房住院观察。试验期间密切监测受试者的生命体征（体温、脉搏、血压、呼吸）2及心电图；给药后72h作胸透检查；给药前及给药后24h、72h检查受试者的血常规、尿常规、凝血功能、血液流变学、肝功、肾功、电解质、血生化等指标。1.5数据统计分析方法一般信息：对患者的人口学特征进行描述，应用方差分析进行年龄、身高、体重和体重指数基线比较。耐受性及安全性评价：方差分析、重复测定方差分析及两两比较、秩和检验、2检验、等级相关分析等。2结果2.1受试者一般状况健康男性受试者30名，随机分入5个剂量组（0.5U、1U、2U、3U及4U），各组间年龄、身高、体重及体重指数（Kg/m2）无明显差异（p0.05），见表1表1各剂量组受试者一般资料（sx，n＝6）0.5U1U2U3U4U年龄（岁）29.33±4.8925.83±7.3927.33±4.7224.50±6.7229.50±7.71身高（cm）169.67±6.22163.67±3.14169.50±3.51169.67±4.55169.33±5.32体重（Kg）62.83±7.0355.33±1.8662.50±5.6860.17±4.7161.00±5.10体重指数21.77±1.1820.67±0.9121.77±2.0420.90±1.5221.25±1.032.2对生命体征、心电图和胸透结果的影响各剂量组的尖吻蝮蛇凝血酶对体温、脉搏、呼吸频率和血压均无明显的影响，各监测值均在正常范围内波动；对心电图、胸透结果亦无明显影响。2.3对血常规、尿常规的影响各剂量组的尖吻蝮蛇凝血酶对血常规、尿常规的各项指标均无明显影响（P0.05）；各指标的变化均在正常参考值范围内波动，变化均无临床意义。2.4对凝血功能指标的影响部分剂量组使得纤溶酶原活性及纤维蛋白原含量有所降低；4U剂量组在给药后24h血小板聚集率有显著的下降，但给药后72h恢复正常。对其他指标无明显的改变。表2单次注射尖吻蝮蛇凝血酶后对凝血功能各项指标的影响项目0.5U1U2U3U4U凝血酶原时间（S）给药前12.98±1.0511.99±0.3211.28±0.4311.63±0.7511.62±0.69给药后24h11.67±0.42*10.88±0.54*10.95±0.40*11.61±0.7011.49±0.76给药后7211.29±0.33*11.57±0.34*11.24±0.4311.49±0.7911.46±0.50纤维蛋白原（g/L）给药前3.26±0.702.84±0.583.23±0.422.89±0.363.33±0.81给药后24h2.55±0.63*2.86±0.662.87±0.41*2.34±0.79*2.55±1.02*给药后722.40±0.58*2.78±0.762.65±0.42*2.34±0.46*2.35±0.82*国际标准化比值给药前1.07±0.140.92±0.080.87±0.050.91±0.090.92±0.07给药后24h0.91±0.05*0.83±0.07*0.82±0.06*0.91±0.080.89±0.09给药后720.87±0.04*0.90±0.040.86±0.050.89±0.090.89±0.06部分凝血活酶时间（S）给药前34.63±2.5732.68±1.9334.76±2.2135.85±1.3832.96±2.59给药后24h33.61±2.2837.84±2.18*35.10±3.3134.36±1.68*33.30±2.61给药后7235.11±4.3637.87±2.24*33.68±2.5832.56±3.58*35.97±10.873血小板聚集率（%）给药前37.72±8.9629.27±10.9937.13±8.0335.62±18.8833.68±8.14给药后24h32.72±16.7939.75±15.0626.67±9.20*33.77±7.828.35±2.34*给药后7241.57±20.61*34.88±10.4036.48±16.6257.67±23.3344.50±36.31纤维蛋白溶解酶原（%）给药前86.68±7.2594.35±8.2487.16±8.4291.65±7.3785.89±4.05给药后24h83.11±6.2085.16±8.79*74.47±13.75*82.14±5.50*69.36±9.07*给药后7285.21±4.3680.92±7.13*69.46±14.92*75.86±3.66*73.51±7.70*血清纤维蛋白降解产物给药前0.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.00给药后24h0.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.00给药后720.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.00注：与给药前比较*P0.052.5对肝肾功能的影响各剂量组对肝肾功能的各项指标均无明显的影响，各指标均正常参考值范围内波动，变化均无临床意义表3单次注射尖吻蝮蛇凝血酶后对肝功能各项指标的影响项目0.5U1U2U3U4U总蛋白(g/L)给药前69.50±3.2764.50±1.7670.50±0.8469.92±4.8872.67±3.56给药后24h68.83±2.9973.68±1.96*75.00±2.61*67.50±4.97*69.67±2.16给药后7270.33±2.7376.50±2.43*74.08±3.36*70.57±4.1973.67±1.97白蛋白(g/L)给药前45.50±1.3843.33±1.0348.00±1.7947.17±2.7148.83±2.04给药后24h43.83±1.9448.00±1.41*48.83±1.7244.17±2.93*44.83±0.98*给药后7247.17±1.60*50.17±2.56*48.17±1.4745.45±2.1845.83±2.48*总胆红素(IU/L)给药前14.58±5.1112.93±3.2515.80±5.6714.08±4.4915.05±2.69给药后24h14.30±1.4312.92±5.4715.30±2.2111.47±2.7411.95±2.75给药后7218.75±8.5717.05±4.5414.92±2.8116.22±5.3412.15±3.29谷草转氨酶(IU/L)给药前18.33±3.9821.83±4.8819.83±4.1217.17±2.7921.83±7.08给药后24h15.83±3.1919.17±4.8819.33±1.2116.67±1.9716.67±5.47*给药后7217.00±1.2620.83±4.4920.00±3.1620.00±3.5819.33±7.09*谷丙转氨酶给药前21.00±5.6623.83±9.0026.50±8.8018.00±5.4425.17±14.08给药后24h21.33±6.1924.33±9.4426.50±8.5019.50±5.5423.50±13.37给药后7222.50±6.7223.33±8.1424.50±7.8424.65±6.21*23.50±11.06碱性磷酸酶（IU/L）给药前99.33±36.38119.83±20.7873.17±17.3473.67±13.32108.50±27.89给药后24h92.50±25.46129.83±20.1575.50±14.7271.17±16.24113.33±42.92给药后7292.50±26.49124.00±18.4071.83±18.1566.08±11.62*105.33±39.93乳酸脱氢酶（IU/L）给药前150.83±13.00157.50±27.77149.33±10.39140.83±27.87188.83±32.59给药后24h142.83±20.31146.67±23.39147.00±9.44135.33±18.13144.17±16.82*给药后72154.00±16.37155.17±14.86153.50±7.04154.83±16.29145.83±23.91*γ-谷氨酰胺转肽酶（IU/L）给药前12.33±5.5710.27±1.6513.67±5.2816.33±10.5616.67±9.67给药后24h10.17±2.329.17±2.7114.17±5.2710.50±3.3317.50±12.61给药后7211.17±2.6411.17±3.3113.00±5.2214.90±6.8117.67±12.60肌酐（umol/L）给药前73.83±6.1175.50±6.7277.00±10.2471.00±7.2987.83±10.65给药后24h94.67±13.88*71.33±5.89*77.83±9.5072.67±7.5582.67±9.58给药后7278.67±8.6968.50±10.4567.00±27.8661.10±23.5282.00±8.604项目0.5U1U2U3U4U尿素（mmol/L）给药前3.82±0.924.57±1.765.82±1.913.52±1.614.68±1.55给药后24h4.53±0.875.22±0.984.03±1.59*4.95±1.39*5.25±1.10给药后723.37±0.813.68±1.404.07±1.193.80±0.854.13±2.00注：与给药前比较*P0.052