抗体疗法在癌症中的应用

抗体疗法在癌症中的应用摘要：在体外培养和大量增殖的小鼠骨髓瘤细胞与经抗原免疫后的纯系小鼠B细胞融合，成为杂交细胞系，既具有瘤细胞易于在体外无限增殖的特性，又具有抗体形成细胞的合成和分泌特异性抗体的特点。将这种杂交瘤作单个细胞培养，可形成单细胞系，即单克隆。关键词：单克隆抗体癌症恶性肿瘤是由正常细胞群转化而成。恶性肿瘤细胞与正常细胞的差别不是绝对的,在演变过程中细胞膜上的抗原标志所发生细微的变化,可用单克隆抗体(McAb)加以鉴别。所以McAb在肿瘤研究、诊断和治疗中的应用日渐增多。McAb在诊断方面可以确定恶性细胞的类型、性质和来源，特别是对于来源未明免疫系统的恶性肿瘤更具价值。免疫细胞性恶性肿瘤(Immunomalignancy)是指淋巴网状系统的恶性肿瘤性疾病,包括T、B细胞及单核吞噬系统细胞的恶性肿瘤。淋巴细胞经过一系列的分化成熟阶段,从多能干细胞分化为功能成熟的终末细胞,进入外周血液。很明显,几乎在每个分化成熟阶段都可以发现相应的恶性肿瘤。事实上,对这些分化成熟阶段的认识是来自于对相应肿瘤的认识,这反过来又加强了对淋巴细胞恶性肿瘤的认识。尽管对T、B淋巴细胞特定发育阶段以及恶变的了解有很大提高,但还很不完全的。应用McAb并结合其他技术,可以帮助进一步了解免疫细胞性恶性肿瘤的发病机制。单克隆抗体大致可以分为以下几类：1.抗体疗法抗体疗法,就是利用抗体依赖性细胞报害(ADCC)和补体依赖性细胞损害(CDC)，以求达到抗肿瘤效果。在80年代后期，临床上曾积极将本法用于治疗造血器官肿瘤、恶性黑色素瘤、大肠直肠疡。用单克隆抗体17一LA来研究大肠直肠癌，I期研究的即例单次给药中，可见有2例肿瘤缩小。有人把GD3神经节贰脂抗体(R24)投给恶性黑色素瘤患者，12例中3例肿瘤明显缩小。恶性黑色素瘤局部给药。8例中2例取得显著效果。有人报告其副作用为神经系统损害.但最常见的是HAMA。由于研制人型单克隆抗体较难，所以，正试行研制人型嵌合体抗体。然而，即使是人型嵌合体抗体，其抗原抗体结合部位也来自于小鼠。并能产生抗遗传性抗体。目前，除造血器官以外的肿瘤，单克隆抗体单独治疗疗效差。且不易获得。于是有人用手术辅助疗法加LAK疗法井用，在恶性神经胶质细胞瘤治疗上取得了良好的效果，成为今后抗体疗法的指南。2.抗体一化学疗法复合体疗法抗体和化学疗法药物或与RI的复合体，一般称为免疫复合体。抗癌化学疗法药物与其免疫复合体，虽然是抗癌药物,在临床上已有很多有疗效者,但对肿瘤的敏感性、副作用要加以判断,以用其所长,为此,开发了丝裂霉素、氨甲喋吟、阿稼素、放线菌素D、新制癌茵家的复合体,并通过动物试验等.确认了其具有抗癌性。成为载体的单克隆坑体·能识别身体内部的肿瘤细胞和正常细胞,也就是运用抗癌药物选择性地破坏肿瘤细胞.称此为导弹疗法。已经引起人们的注意.本法可提高抗癌药物指向肿瘤局部.减少副作用,是理想的治疗方法.然而,研制有效的抗癌药物和免疫复合体并非容易。由于抗体和所结合的靶器官种类.结合的化学方式及每个药物的不同,加之抗体、药物的活性会降低,故研制复合体较难即使能研制出结合体,为发挥抗癌药物效果,使癌细胞获取复合体或使结合在府细胞表面的抗癌一药,使其游离出来是非常重要的。从而有必要在结合方式上下功夫.在研究各种方法和结合方式上,有直接结合法、介入间接结合法以及把中间支持体一底物结合体与抗体结合的方法。抗癌药物复合体的制作,最早依靠直接结合型,因免疫活性的改变和复合体的交叉连结,以致没能出现抗癌效果.此外,由于复合体与正常组织的文叉反应,也有出现副作用者.如前所述,用嵌合体抗体和白蛋白及右旋搪醉的隔板或者用中间支持体来研究复合体,以期提高指向肿瘤的到达度,并减轻副作用.临床方面,目前由于安血定、长春花碱等复合体的出现使治疗有所进展。高桥报道,研制对人大肠癌,用鼠型单克隆抗体A,和新制癌菌素的复合体,并在临床上试用,对19例大肠窟肝转移病人,进行肝动脉内一次动脉注射与以前治疗比较,有良好的远期效果。一对此他们认为,这种效果未必十分满意,因本疗法尚不可能完全控制转移灶,并提出药品剂量不足,即使反复给药,恐怕也要出现HAMA.3.抗体一蛋白毒素复合体的疗法这里引人注目的毒紊是蓖寐毒(iricn)、白喉毒素。蓖麻毒是从蓖麻果实里提取出来的具有剧毒的植物蛋白毒素,即使肿瘤细胞抗原密度低,也能发挥效力。抗体一蛋白毒素复合体是结合在靶细胞表面,然后进入细胞胞浆,进而阻碍蛋白合成。人体内的复合体非常不稳定.因此,临床应用效果不佳。截至目前为止,虽有对乳癌、直肠癌、卵巢癌等10例的治疗经验,但在127例中只不过2例CR,8例PR。副作用随着用量变化,可见发热、食欲不振、血管渗出综合征等。因此,目前主要是探索最适宜的杭体和毒素的结合.而单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用可有以下二个方面:一、体外疗法:对肿瘤病人进行放疗以前,先把病人的骨髓取出,待放疗以后,再把骨髓输回病人体内。骨髓中的肿瘤细胞可用三种方法加以清除。第一是加入MoAb和补体清除肿瘤细胞;第二可用标上毒素的MoAb杀灭肿瘤细胞,第三可用McAb标记在细小铁顺粒上,通过磁性分离以去除骨健中的肿瘤细胞。同样在骨翻移植时,加入抗T细胞McAb和补体(或毒素)处理供者骨甘以除去T细胞,则可避免GVH的发生。二、体内治疗:目前,McAb还很少用于抗癌治疗,但也有少数成功的例子。如用McAb标记毒素、抗癌药或放射性同位素,注入体内杀伤肿瘤细胞。但还有不少问题。首先,所有抗肿瘤的McAb并不是真正抗肿瘤抗原的McAb。在用MoAb治疗白细胞性肿瘤时,也可能杀伤许多造血干细胞。MoAb的治疗可以通过抗体依核的细胞毒作用(ADCC)杀死肿瘤细胞,也可通过单核吞噬系统细胞清除肿瘤细胞。有人报道,用跳uZMeAb治疗T淋巴细胞性白血病病人,可使病情缓解,由于用的是小鼠MoAb,人体很快产生抗小鼠的抗体,故效果不持久,还可能发生过敏反应。有人报道用抗CALLAMcAb治疗B淋巴细胞性白典病,发现McAb进入体内后,出现抗原调变作用,使得治疗无效。此外,由于恶性肿瘤病人本身的免疫功能降低,故单用McAb可能无效。(二)抗公McAb的应用及其前.:1、在白血病与淋巴瘤方面的应用:198。年斯坦福大学医学院Ronaldlveg〔3〕开始用McAb治疗26例各种类型的淋巴瘤和白血病。他们治疗的第一例病人一直健康活着。1984年iFilpvich〔4〕等人使用抗T淋巴细胞分化抗原的McAb与蓖麻毒蛋白偶联的免疫毒素予处理异体骨髓。为2例急性淋巴细胞性白血病患者行骨髓移植,术后当日痊愈出院。2、在实质性肿瘤上的应用:目前对已获得的抗癌McAb如抗肺癌、胃肠道癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌及黑色素瘤等正在进行临床实验。总共有20多例患者接受过McAb治疗,但做出确切性评价资料不多。McbA的临床研究仍处于初期实验阶段,而大部分是动物的实验性治疗1986年第二期生物学杂志总第12期或McAb的保护力研究。目前比较有希望的治疗方法是将McAb与放射性同素(I125、I131锡、镣等),抗癌药物,蓖麻毒蛋白,白喉毒素偶联注入体内,进行选择性杀伤癌细胞。这种偶联物以McAb为载体将与之相连的偶联物导向靶细胞。所以有人把McAb与抗癌药物的偶联物称为“生物导弹”,而与蓖麻毒蛋自等相连的偶联物叫免疫毒素。它们是最有前途的活疗剂。曾被用于骨髓移植及治疗动物实质性瘤均获成功。美国有十几个公司还在从事免疫毒素的研究和开发工作,其中有七家是基因工程公司。除上述方法外,美国Dr.KoPorowsiK〔5〕曾用McAb直接静脉注射肿瘤患者,一次大剂量约4omg注射后在血液中存在40~60天,中剂量注射后,在体内可维持7一8天。他还将McAb用于有肝和腹壁转移的肿瘤患者,发现McAb对肝脏转移有效而对腹壁转移的无效。后来发现这是因腹壁肿瘤已演进了,不能与McAb相结合之故。他收治了23例肿瘤患者,其中肿瘤退变者4例,稳定者5例,演进者9例,死亡者5例。这种直接注射McAb方法已引起研究者们的兴趣。sear等人〔6〕使用无胸腺小鼠能特异性抑制了胃肠肿瘤小鼠McbA对四例病人进行过工期临床试用。aCoen等人〔7〕使用两种McAb实验性治疗裸鼠体内生长的人乳腺癌,注入任何一种都能在一周内迅速产生明显的效应。这两种MeAb在体内都有靶向肿瘤作用,使体内肿瘤缩小,肿瘤内出现广泛性坏死。最近由于rDNA技术和杂交瘤技术的飞速发展,使得研究者可以利用遗传工程技术生产高度纯化的淋巴因子、细胞因子和McAb等生物制品,来治疗癌症。〔8〕、〔9〕它们可直接作用于癌细胞和作用于病人自身生物反应系统,诱导其抗癌作用、最近证明癌症及获得性免疫缺陷综合征(ALD)S病人的T细胞功能有选择性缺损。应用r一干扰素和白细胞介素有可能选择性纠正这些缺损、也许可以纠正临床的综合症。另外,r一DNA探针可用于诊断癌症。诊断前列腺r一DNA探针已获专利,1985年已投入生产,其它r一DNA探针予计将在今年内投放市场。由于生物工程的发展提供了抗癌最新方法。专家们普遍认为McAb是现代生物学技术直接用于癌症治疗的少数领域之一。目前尚处于实验性阶段,但前景是无限广阔的。