抗心律失常

第二十五章抗心律失常药1.了解心律失常发生的心肌电生理学特点。2.掌握抗心律失常药作用的心肌电生理学基础。3.掌握药物的分类、主要适应症和应用时注意的问题。心律失常由于冲动起源异常、冲动传导异常所致的心跳节律和频率的紊乱，是一种严重的心脏疾病。分型：缓慢型和快速型心律失常自律细胞：窦房节、房室节和传导系统心肌细胞。非自律细胞：心房和心室肌细胞。心肌细胞特性。☆自律性☆传导性☆兴奋性☆收缩性一正常心肌电生理1心肌细胞膜电位的离子基础2、快慢反应电活动心房肌细胞、心室肌细胞、希-浦细胞。由Na+内流所致,去极迅速，传导速度快，静息电位高(－80～－95mV)，属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。慢反应细胞窦房节、房室节。由Ca2+内流而致，去极速度慢，传导速度亦慢，静息电位低(-50～-70mV)，属，其动作电位称为慢反应电位(图22-3)。快反应和慢反应电活动缓慢型快速型窦性过缓传导阻滞房性心动过快室性心动过快阿托品早搏过速颤动心律失常异丙肾上腺素3膜反应性影响传导速度4有效不应期心肌去极后，必需复极到-60mV，受到刺激能发生传播性兴奋。自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称有效不应期二心律失常发生机制（一）冲动形成障碍1.异位节律点自律性增高2.后除极和触发自律性(1)早后除极(2)迟后除极出现在完全复极后舒张早期。其发生机制可能是由于细胞内Ca2+超负荷，而引起短暂Na+内流所致(图22-3B)。二冲动传导障碍传导障碍包括传导减慢、传导阻滞，如房室结传导或房室束支传导阻滞。另一种常见的传导异常是折返（reentry）形成。折返一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌。功能性：在无明显解剖环路时可发生，急性心梗后所致的室性心动过速。解剖性折返的发生有三个决定因素：促成折返的形成因素：①心肌组织在解剖上存在环形传导通路；②在环形通路的某一点上形成单向传导阻滞，使该方向的传导中止，但在另一个方向上，冲动仍能继续传导；③回路传导的时间足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期；④邻近心肌组织ERP长短不一。解剖性折返发生在房室结或房室之间表现为阵发性室上性心动过速。发生在心房内表现为心房扑动扑或心房纤颤。抗心律失常药(1)直接作用在心肌的离子通道，影响心肌细胞膜对Na＋、K＋、Ca2+的通透性。(2)阻断心肌的受体，改变心肌的自律性、传导性，而恢复心脏的正常节律。第二节抗心律失常药的基本作用机制和分类1、降低自律性2、减少后除极3、消除折返第二节抗心律失常药的分类1.I类钠通道阻滞药（1)ⅠA类：共同特点抑制钠离子内流，抑制K+外流、抑制Ca2+的内流。对钠通道的阻滞作用强度介于IB和IC类之间，能适度阻滞心肌细胞膜钠通道。减低自律性，减慢传导，延长APD。代表药：奎尼丁、普鲁卡因胺（2)ⅠB类轻度阻滞钠通道,减慢传导速度，缩短APD。代表药：利多卡因、苯妥英钠（3)ⅠC明显抑制钠离子内流，对钾转运无影响。降低自律性，减慢传导速度。有较明显的致心律失常作用，增高病死率，应予注意。代表药氟卡尼和普罗帕酮2.Ⅱ类ß肾上腺素受体阻断抑制ß受体间接影响膜离子流。减低自律性和传导性代表药普萘洛尔3.Ⅲ类延长APD和ERP的药物钾通道阻滞药代表药胺碘酮4.Ⅳ类钙通道阻滞药。抑制慢反应细胞的除极和自律性代表药：维拉帕米第三节常用抗心律失常药一、I类Na＋通道阻滞药（一）Ia类奎尼丁[体内过程1.口服后70%一80%被胃肠道吸收，生物利用度72%一87%。2.心肌浓度比血内浓度高10倍。3.肝代谢，肾排泄，尿呈酸性时药物排泄增多。4.半衰期约5一7小时。[药理作用]与Na+通道蛋白质结合，阻滞Na+通道l·降低自律性：抑制4相Na+和Ca2+内流，而降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维和窦房结的自律性。但其具有抗胆碱作用，增强窦房结的自律性，使两种作用抵消。2.减慢传导速度：降低0相上升速率。但其抗胆碱作用可加快房室结的传导，治疗心房纤颤和心房扑动时，常先用强心苷类药物，防止室率过快。3·延长APD和ERP：抑制3相K+的外流，延长心房、心室、浦肯野纤维的ERP和APD，因而可取消折返.其延长APD和ERP的作用在心电图显示Q-T间期延长。此外，该药还可减少Ca2+内流，具有负性肌力作用。[临床应用]广谱抗心律失常药，可治疗各种快速型心律失常,是重要的转复心律的药物。虽然目前对房颤和房扑的治疗多采用电转律法，但quinidine仍有应用价值，此外也可用于防止电转律后的复发。[不良反应]：胃肠道反应金鸡纳反应心血管：低血压、心力衰竭、室内传导阻滞。严重者（约1%～5%）可发生quinidine晕厥，是尖端扭转型心律失常（torsadesdepointes，Tdp）的结果，甚至转变为心室纤颤而致命。病人出现意识丧失、四肢抽搐、呼吸停止、严重心律失常甚至死亡。尖端扭转型室性心动过速尖端扭转型室速（Torsadesdepointes，TDP）是介乎室速与室颤之间的一种多形性室速，由法国医生Dessertene1966年首先报道。并以法文命名：torsade(s)depointes,简称TdP病因药物低钾低镁血症心肌缺血、心肌梗塞心肌炎心动过缓等。（二）lb类药物：利多卡因(Lidocaine)[药理作用1、降低自律性对激活和失活状态的钠通道都有阻滞作用，但当通道恢复到静息状态时，阻滞作用迅速解除。因此利多卡因对除极化组织的钠通道（处于失活状态）（如缺血区）作用强。心房肌细胞APD短，钠通道处于失活状态的时间短，利多卡因的阻滞作用也弱。2、改善传导1治疗量对浦肯野纤维的传导速度无明显影响、2心肌缺血时抑制0相Na+明显减慢传导3低血钾或心肌组织牵张而部分除极的浦肯野纤维，因促进3相K+外流而引起超极化，可加快传导，有利于消除折返性心律失常。4高浓度明显抑制0相上升速率而减慢传导。[体内过程]1.不宜口服给药，需静脉滴注（ivdrip）。2.给药5～7h血中达稳态浓度，t1/2为120分钟.3.体内分布广泛，心肌浓度为血药浓度的3倍；肝中代谢，肾脏排泄。[临床应用]各种室性心律失常疗效显著。对急性心肌梗死患者的室性心律失常可作为首选药。对其他各种器质性心脏病、强心苷、外科手术等所引起的室性心律失常亦可使用。特别适用于危急病例的急救。[不良反应本药是钠通道阻滞药之中毒性最小的药物。神经系统症状如头昏、兴奋、嗜睡、语言与吞咽障碍，严重者可有短暂视力模糊、肌肉抽搐、呼吸抑制。剂量过大可出现心率减慢、窦性停搏、房室传导阻滞、血压下降。超量可致惊厥、心脏骤停。苯妥英钠作用与利多卡因相似。与强心苷竞争Na-k-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极。[临床应用]1.治疗室性心律失常的效果优于室上性心律失常。洋地黄类中毒引起的快速型室性心律失常首选。2.可治疗心脏手术、急性心梗、心导管术引起的室性心律失常，但疗效不如利多卡因。[不良反应]见抗癫痫药及抗惊厥药。（三）lc类药物：普罗帕酮【药理作用】Propafenone又称心律平，阻断钠通道的强度也阻断钾通道。能降低浦肯野纤维及心室肌的自律性，延长APD和ERP，明显减慢传导速度。此外，该药化学结构类似于普萘洛尔，具有弱的受体阻断作用，并能阻滞L-型钙通道，具有轻度负性肌力作用。【临床应用】室上性和室性期前收缩、室上性和室性心动过速、伴发心动过速和心房颤动的预激综合征。二、Ⅱ类ß肾上腺素受体阻断药普萘洛尔(propranolol)(心得安)阻断β1受体、Na+通道主要通过阻断受体而对发挥影响，有些药物尚有膜稳定作用，可以延长心肌的动作电位。它们具有抗心肌缺血等作用，可改善心肌病变，防止严重心律失常及猝死，降低心肌梗死恢复期病人的死亡率是其特点。【药理作用】①降低自律性抑制窦房结、心房、浦氏纤维自律性，在运动及情绪激动时尤为明显，也能降低儿茶酚胺所致的迟后去极而防止触发自律性；②减慢传导血药浓度超过100ng／ml时，由于膜稳定作用，可降低0相上升速率，明显减慢房室结及浦氏纤维的传导；③对APD和ERP的影响治疗量缩短APD和EPR，高浓度时则使之延长。对房室结ERP有明显的延长作用。〔临床应用〕主要用于室上性心律失常。对窦性心动过速，尤其与交感神经过度兴奋有关的效果较好。对折返性室上性心动过速，部分患者有效。对心房纤颤、心房扑动，多数仅减慢其心室率。对由运动和情绪激动、甲状腺功能亢进和嗜铬细胞瘤等所诱发的室性心律失常亦有效。可用于预激综合征及Q-T延长综合征引起的心律失常。三、Ⅲ类延长动作电位时程药本类药物的共同特点是明显延长APD和ERP，其中部分原因是由于它们能够阻断与复极化过程有关的钾通道，抑制K+外流，或增加内向电流如Na+和Ca2+内流。延长EPR可以取消折返，抑制异常冲动，但可能导致心电图Q-T间期延长，引起尖端扭转型室性心律失常。对由运动和情绪激动、甲状腺功能亢进和嗜铬细胞瘤等所诱发的室性心律失常亦有效。可用于预激综合征及Q-T延长综合征引起的心律失常。胺碘酮[药理作用]阻滞钾通道（如Ikr等），明显延长APD及ERP。阻滞钠通道和钙通道，具有第I类以及IV类抗心律失常药的特性。该药在心肌的作用部位广泛，为广谱抗心律失常药。该药还具有非竞争性地阻断、受体，扩张冠状动脉，降低外周血管阻力，保护缺血心肌等作用。药理作用1、降低自律性2、减慢房室结及浦肯野纤维传导速度3、显著延长APD及ERP。[体内过程]1.口服、静脉注射给药均可。口服吸收差而慢。2.肝内代谢，药物消除半衰期长达数周。[临床应用各种室上性和室性心律失常以及预激综合征。能使心房扑动、心房纤颤及阵发性室上性心动过速转复为窦性心律。对室性期前收缩、室性心动过速的疗效可达80％左右。急性心梗梗死恢复期的患者，口服此药能一定程度地降低死亡率。[不良反应]该药心脏的毒性较小。剂量过大时，偶有引起Tdp、心室颤动的报道。低血压和心动过缓是静脉注射给药后常见的不良反应。长期口服主要引起心脏以外的不良反应，如肝功能异常、眼角膜微粒沉淀。最为严重的是肺间质纤维化，有致死的报道。长期服用者应定期进行胸部X片检查。此外，长期用药，少数人可发生甲状腺功能亢进或减退。四、Ⅳ类钙通道阻滞药（1）机制：阻断L型电压依赖性Ca2+通道（激活态或失活态），阻滞细胞外Ca2+内流，减慢房室结的传导性和延长ERP，使室上性异位起搏点的冲动不能传入心室，消除房室结的折返激动。（2）属窄谱抗心律失常药（阻滞慢钙通道）维拉帕米[药理作用]阻滞心肌细胞膜钙通道，抑制钙内流，使慢反应细胞如窦房结及房室结4相舒张期除极速率延缓而降低自律性，抑制动作电位0相上升最大速率和振幅，减慢房室结的传导速度。延长慢反应动作电位的不应期。【临床应用】主要适应证是预防阵发性室上性心动过速的发作以及减慢房颤患者的心室率。由于该药不影响房室旁路的传导，而且由于抑制了房室结的传导，将可能有更多的心房冲动经旁路传入心室而增加心室率，甚至诱发室颤，因此本药禁用于预激综合征患者。[不良反应]1.口服较安全，静脉给药还可能引起血压降低，暂时窦性停搏，合用普萘洛尔更易发生。2.病窦综合征，Ⅱ一Ⅲ度房室传导阻滞、心功能不全、心源性休克病人禁用。3.老年人，肾功能不良者慎用。