抗结核治疗和药物不良反应处置.

抗结核治疗和药物不良反应处置吴琍敏杭州市疾控中心结防所WHO抗结核药物分组药物种类药物名称（药物缩写）第一组：一线口服抗结核药物异烟肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（EMB）；吡嗪酰胺（PZA）第二组：注射用抗结核药物链霉素（Sm）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（Km）；卷曲霉素（Cm）；紫霉素（Vi）第三组：氟喹诺酮类药物环丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx);莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx）第四组：口服抑菌二线抗结核药物乙硫异烟胺（Eto）；丙硫异烟胺（Pto）；环丝氨（Cs）；特立齐酮（Trd）；对氨基水杨酸（PAS）；氨硫脲（Th）环丝氨酸第五组：疗效不确切的抗结核药物氯法齐明（Cfz）；阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）推荐标准化抗结核治疗治疗方案及其调整规律1、初治为6个月方案，复治为8个月方案，胸膜炎为9-12个月方案；初治方案及胸膜炎方案中没有链霉素。2、初治方案的继续期为2药，复治方案及胸膜炎方案的继续期为3药；3、复治方案中，如果不能用链霉素，则延长1个月强化期；4、初治失败的情况：①初治涂阳者第5个月末仍痰菌阳性；②初治涂阴2、5、6月末任何1次复查痰菌转阳；5、初治判断为治疗失败者，启用复治方案；复治判断为治疗失败者，不再进行免费治疗；6、不论初治、复治，强化期治疗结束时，如果痰菌不阴转，均延长1个月强化期治疗，且在强化期结束时查痰；7、必须查痰的月份：2个月末、5个月末、6/8-10个月末（疗程结束时）；增加查痰的月份：3个月末（凡2个月末痰菌阳性者）。中断治疗或返回患者的治疗1、初治活动性肺结核患者（包括结核性胸膜炎）中断治疗后的继续治疗中断治疗＜2个月的初治活动性肺结核病例的治疗治疗长度中断治疗长度是否需做涂片检查涂片结果方案选择＜1个月＜2周否继续原始初治方案*2～8周否重新开始初治方案**1～2个月＜2周否继续原始初治方案2～8周是涂（+）原初治方案增加一个月强化期涂（-）继续原始初治方案＞2个月＜2周否继续原始初治方案2～8周是涂（+）开始复治涂阳方案涂（-）继续原始初治方案复治涂阳肺结核患者中断治疗后的继续治疗中断治疗＜2个月的复治涂阳病例的治疗治疗长度中断治疗长度是否需做涂片检查涂片结果方案选择＜1个月＜2周否继续复治涂阳方案*2～8周否重新开始复治涂阳方案1～2个月＜2周否继续复治涂阳方案2～8周是涂（+）原复治涂阳方案增加一个月强化期涂（-）继续复治涂阳方案＞2个月＜2周否继续复治涂阳方案2～8周是涂（+）重新开始复治涂阳方案涂（-）继续复治涂阳方案•疗程一般6个月（复治8个月）。对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者，可适当延长疗程。•特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制以及发生药物不良反应等）可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。•根据患者存在的并发症或合并症进行对症治疗。耐药结核病推荐化疗方案耐药结核病推荐化疗方案耐药类别已耐药物方案备注耐1种药H3RZSE/6RZE病变广泛或复治加氟喹诺酮R3HZSE/6HEZ病变广泛或复治加氟喹诺酮耐2种药含H耐药3ROAEZ/9ROEZ病变广泛延长治疗时间含R耐药3HOAEZ/9HOEZ病变广泛延长治疗时间耐3-4种药非同时耐HR6R(H)OfxAmZ±P/12R（H）OZ±P病变广泛延长注射治疗时间耐多药至少耐HR6AmOfxP(Cs)ZPto/18OfxP(Cs)ZPto注：组成耐药结核病有效化疗方案有困难时，可考虑应用Pa加入组成方案或大剂量异烟肼。组成有效方案有困难而对R低浓度耐药时可考虑Rft（Rfb）加入方案。•不选已耐药的药物。•全部全程用PZA。•耐1种药（H或R），疗程不少于9个月；注射期3个月；病变广泛或复治可加氟喹诺酮。•耐2种药（不同时耐H和R），疗程不少于1年；注射期3个月；加氟喹诺酮；病变广泛延长治疗时间。•耐3种药（不同时耐H和R），加氟喹诺酮；注射期6个月；总疗程不少于1年半。•耐多药（同时耐HR），以氟喹诺酮、二线注射药、PTO、PZA加CS或PAS；注射器6-8个月；总疗程不少于18个月，一般21-24个月。肺结核的治疗注意事项复治肺结核、耐药结核病患者●有药敏试验结果--根据药敏试验结果以及既往用药史制订治疗方案。●无药敏试验结果--根据患者既往治疗史制订经验性治疗方案，获得药敏试验结果后及时调整治疗方案。病情严重或存在影响预后的合并症的患者--适当延长疗程。特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制剂以及发生药物不良反应等）--可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。耐多药结核病化学治疗方案设计原则管理BECDA二线注射剂氟喹诺酮类有效药物数量注射剂使用时间使用第5组药物的时机药物选择原则避免选择同类药物交叉耐药性氟喹诺酮类利福类注射用药第IV组药物的选择顺序与组合对氨基水杨酸环丝氨酸丙硫异烟胺A+BorB+C顺序组合A+B+C各类药品交叉耐药性●所有利福类药品之间有高度的交叉耐药；●氟喹诺酮类药品之间具有程度不等的交叉耐药，体外实验显示对上一代氟喹诺酮类药物耐药情况下，对新一代氟喹诺酮类药物仍然敏感。在此情况下，新一代氟喹诺酮类药品是否在临床上有效尚未确定。●丁胺卡那霉素和卡那霉素之间有极高的交叉耐药；卷曲霉素和紫霉素之间有极高的交叉耐药；其他氨基糖苷类药品和多肽类药品之间有低水平的交叉耐药；●丙硫异烟胺和乙硫异烟胺之间100%交叉耐药；●如果inhA突变，乙硫异烟胺与异烟肼之间交叉耐药；●有报道氨硫脲与异烟肼、乙胺丁醇和对氨基水杨酸之间交叉耐药，但程度较低。环丙沙星（Cfx）氧氟沙星（Ofx）左氧氟沙星（Lfx）莫西沙星（Mfx）加替沙星（Gfx）同等剂量时药效从高到低排序：莫西沙星＝加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星＝环丙沙星广泛耐药治疗方案•首选莫西沙星，全程使用•选择一种相对敏感的注射剂，注射时间可根据病情延长至12个月•使用可能有效的一组或四组药物和第5组药物组成方案•如果对低浓度INH耐药，也可采用大剂量INH（16-20㎎/㎏）。s合并症及并发症治疗：对MDR—TB必须详细检查有无合并症及并发症，及时诊治，如积极治疗肺内继发感染，控制血糖、保肝等。治疗HIV感染s免疫治疗：微卡等s辅助治疗：营养、支持、中药等等s其它治疗：雾化，介入。s心理治疗：增强病人战胜疾病的信心。提供综合监测和全程依从性支持s手术治疗：在化疗同时可酌情考虑手术治疗，一般在化疗3-4个月后痰菌未阴转者对有手术条件的切除病灶可提高治愈率，在手术前后必须进行有效的化疗。s研制新抗结核药s确保强有力的感染控制措施的实施；综合治疗MDR-TB患者手术治疗的指征主要指征:●患者依从性良好但治疗６个月后痰培养仍然阳性，放射学和临床表现无改善；●患者化疗疗程足够、依从性良好，病变在同一部位反复。次要指征：●患者痰菌阴转，但是耐药严重（广泛或严重耐药，例如四种或者四种以上药品耐一旦复发痰培养很难阴转；●如果患者痰菌阴转，但仍有空洞或者大叶和全肺损毁，有复发危险。治疗期间方案的调整指征：•对药物不能耐受•严重不良反应•药敏试验结果提示方案有缺陷方案调整必须最终符合化疗原则，必须经过集体讨论肺结核的治疗流程确诊病例、临床诊断病例治疗前检查常规检查：涂片、血液、胸片特殊检查制定治疗方案治疗中监测疗效病原学：涂片、培养影像学不良反应常规：血液特殊检查转归判断报告转归肺结核的治疗监测常规检测项目特殊检测项目血液检查：血常规、肝肾功能（含胆红素）病原学检查：痰抗酸杆菌涂片镜检影像学：胸片使用注射剂者--尿常规、听力使用乙胺丁醇者--视力、视野使用氟喹诺酮类者--心电图使用卷曲霉素者--血电解质育龄期妇女--尿妊娠试验（一）治疗前检查肺结核的治疗（三）治疗中监测监测项目对象监测时间备注疗效痰抗酸杆菌涂片镜检（培养）所有患者治疗第2月、5月、6月（复治患者第8月）各检查1次；MDR-TB患者注射期每月检查1次，以后每2个月检查1次。胸片所有患者治疗第4周检查1次，以后每3-6个月检查1次，治疗结束时检查1次。不良反应血常规、肝肾功能（含胆红素）所有患者治疗第2-4周检查1次，以后每1-2个月检查1次；结果异常者检查频率可适当增加。尿常规应用注射剂者每1-2个月检查1次；电解质应用卷曲霉素者每月检查1次听力应用注射剂者治疗开始后第2-4周检查1次，以后每1-2个月检查1次。视力、视野应用乙胺丁醇心电图应用氟喹诺酮者每1-2个月检查1次。肺结核的治疗（四）治疗效果（转归）判断初、复治肺结核治愈--涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2次痰涂片结果阴性，其中1次是治疗末。完成疗程--涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。结核死亡--活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。非结核死亡--结核病患者因结核病以外的原因死亡。肺结核的治疗（四）治疗效果（转归）判断初、复治肺结核•失败--涂阳肺结核患者治疗至第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性。•丢失-肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或由结防机构转出后，虽经医生努力追访，2个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。耐多药结核病治疗评价－－－－－－＋－－－－＋－＋－－－－＋－治愈治愈失败失败治疗后12月治疗中止失败完成治疗－－－－治疗转归•丢失：由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。•迁出：病人转诊到另一个登记报告的机构。•拒治：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人。•死亡：在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。抗结核药物不良反应发生率概率•十分常见：≥10%•常见：1%≤发生率＜10%•偶见：0.1%≤发生率＜1%•罕见：0.01%≤发生率＜0.1%•十分罕见：发生率＜0.01%•WHO资料表明，抗结核药品不良反应发生率一般为5%-20%。不良反应的预防•重视药品质量•正确使用（合理选用、剂量、方法和疗程）•对特殊患者严密观察•全程监测不良反应对存在以下状况的患者更应该积极进行不良反应监测和管理：•低体重（小于50KG）、高年龄（大于60岁）或儿童、弱体质、过敏体质等;•特殊疾病家族史;•眼病;•怀孕和哺乳期；•糖尿病；•肾功能不全；•急性或慢性肝病；•甲状腺疾病；•精神疾病；•药品或酒精滥用；•HIV感染。抗结核药物1．利福布丁对各型分枝杆菌的作用均强于利福平，尤其对鸟型复合分枝杆菌(MAC)有较强的抗菌活性。由于艾滋病的流行，鸟型分枝杆菌病已成为第二位最多发的分枝杆菌病。在美国利福布丁被广泛用于艾滋病合并分枝杆菌病的治疗。2．利福布丁对耐利福平菌仍有抗菌活性。有报道未发现利福布丁与利福平间的完全交叉耐药，也有报道对耐利福平菌需提高利福布丁的浓度。3、抗菌机制同利福平，口服在胃肠道吸收很快4．对肝的毒性以及诱导肝药酶作用均低于利福平利福平与其他利福霉素类之间的交叉耐药•利福平耐药菌株中有15-20％可能对利福布丁敏感，100％对利福喷丁耐药•无法在客观评价利福布丁敏感性–在绝大多数实验室很难开展利福布丁药敏试–成本高–许多国家不具备开展药敏的条件•利福平和其他利福霉素类不建议应用于耐多药结核病治疗（1）吡嗪酰胺抗菌活性：对牛型结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌一般无抗菌作用，对人型结核分枝杆菌有抑制或杀灭作用。在体外抗结核活性很弱且受pH影响很大，酸性环境增强其抗菌作用。主要是在细胞内抗菌。（2）耐药性结核分枝杆菌对吡嗪酰胺产生耐药性迅速，单用时约6周即可产生耐药，与其它抗结核药并用可延缓耐药性的产生。吡嗪酰胺与其它抗结核药无交叉耐药。现有数据显示大约有50%的耐多药结核病病例对吡嗪酰胺具有耐药性，但频率不一。（3）药代动力学特点：吡嗪酰胺口服经胃肠道吸收迅速，广泛分布于全身组织中。脑脊液中药物浓度与血药浓度相近。如果没有不良反应，可以在耐多药结核病治疗方案中加入吡嗪酰胺。（1）抗菌作用特点–对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌中的