抗NMDAR脑炎

抗NMDAR脑炎福建省妇幼保健院儿科周有峰病例分享男孩，9岁20余天前咳嗽，无热，4天前抽搐一次，表现为双眼上翻，上肢屈曲，口角左下歪斜，3-4分钟缓解，事后可回忆，当地医院查血常规，头颅CT，EEG无异常，考虑癫痫，予德巴金口服。1周后患儿出现幻听、错觉、口齿不清。之后出现发作性意识障碍、咬牙、肌张力增高，每次持续20-30分钟，10余次/日，伴精神行为异常，表现为幻觉、错觉、自言自语、乱跑。当地予利培酮、苯海索口服2天，后转至精神病院治疗，当天发热1次，体温38.2℃,予氯氮平等治疗无好转。5天后再次发热，体温38.5℃既往史、家族史无特殊查体：意识不清，嗜睡，间断躁动，口腔及舌体多处破溃，四颗牙齿脱落，心肺腹未见异常，深浅反射未引出，颈抵抗可疑，病理征阴性辅助检查：三大常规、生化、血氨正常全身炎症反应指标：CRP、ESR正常系统性自身免疫指标：C3、ANA、RF、ANCA、抗心磷脂抗体均为阴性脑脊液：常规、生化、细胞学均为正常，HSV、EBV、CMV抗体均阴性脑电图：★起病24天→持续性弥漫性δ为主慢波，双侧前头部或枕区高波幅δ波或尖形慢波散发，睡眠期右侧中央、顶、颞区偶见尖波发放★起病38天→背景弥漫性θ及δ波夹杂快波发放，右侧前头部及颞区著，睡眠期右侧中后颞区偶见尖波发放辅助检查：头颅MRI★起病8天→双额、右顶叶皮层下多发点状稍长T2信号：髓鞘化不良？脱髓鞘？★起病1月→双侧额叶异常信号，考虑髓鞘化不良或脱髓鞘病变头颅MRI诊断讨论定位？定性？诊断-定位定位：症状、查体★皮层→精神行为异常→惊厥及/或CNS局灶体征→意识障碍★辅助检查：EEG、MRI★锥体外系：→不自主运动，肌张力不全→辅助检查：MRI诊断-定性定性：病程★感染性：病原直接侵犯★自身免疫性→CNS原发：CNS内自身抗体/CNS原发血管炎→全身性疾病累及CNS★遗传代谢可有明显代谢紊乱表现：严重酸中毒，低血糖，高氨血症，高乳酸血症，酮体增加等治疗过程及随访辅助检查：脑脊液抗NMDAR抗体（+）诊断：抗NMDAR脑炎治疗：IVIG2g/kg转归：★IVIG后病情好转，意识清醒，可说话，欠流利，可下地行走，协调性可，偶有烦躁，可安抚。★2周后除任性和记忆力稍差外，一切正常。★3月后，脾气恢复正常，记忆力稍差。脑炎的诊断临床脑病表现：意识改变＞24h，伴嗜睡、激惹或人格改变（脑病定义：是意识改变(如嗜睡或昏睡)或行为改变，且不能用发热、全身性疾病或癫痫发作后综合征来解释）■加下述≥2条★发热★惊厥及/或局灶性神经系统表现★CSF有核细胞数增加★EEG符合脑炎表现：局灶或全面性背景改变★神经影像学（颅脑MRI）符合脑炎改变：急性期局灶或弥漫性异常脑炎的病因分布病原成人及儿童队列研究儿童队列研究单纯疱疹病毒I型22%6%肠道病毒2%12%其他感染19%18%ADEM14%20%抗NMDAR脑炎9%6%VGKC复合物脑炎7%病因未明37%31%Granerodetal.LancetInfDis2010(n＝203,76children)Pillaietal.unpubnisheddata(n＝163children)抗神经抗体VGKC复合体抗体LGI1（Leucine-richgliomainactivated1：富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1）抗体CASPR2(contactin-associatedproteinlike2：接触蛋白相关蛋白2)抗体VGKC复合体抗体MyrnaR，Paraneoplasticsyndromesandautoimmuneencephalitis.Neurology:ClinicalPractice.2012,9病因2007年Dalamau在此类患者体内发现了海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR抗体，并首次命名了抗NMDAR脑炎该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NRl亚基，通过免疫介导而产生的炎症NMDAR概述NMDA受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。NMDAR结构功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性NMDAreceptorsubunits:functionandpharmacology.Neuroscience,2007,7（1）:39–47NMDAR分布1、NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑；2、NMDAR过表达介导神经元死亡和慢性退行性改变.相反低表达会影响精神区的发育functionandpharmacology.Neurosci,2007，7（1）:39–47外周免疫细胞与CNS免疫的交通NatureNeuroscience15,1096–1101(2012)(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；（2）血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔；(3）通过毛细血管静脉直接进入CNS组织Immunesurveillanceinthecentralnervoussystem。NatNeurosci.2012;15:1096–101发病机制抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度与抗体滴度呈正相关；能选择性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导致NMDAR的封闭及内化。TheLancetNeurology,2011,11（1）：63-74绿色NMDA受体蓝色AMPA受体抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的反应发病机制Anti-NMDARautoimmuneencephalitisBrainandDevelopment.脑内神经递质平衡的紊乱1.NMDAR减少GABA能神经元失活（富含此受体）胞外谷氨酸水平增高额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四肢的不自主及刻板动作）2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络低通气3.影响多巴能、肾上腺素能及胆碱能系统，出现自主神经功能紊乱相关表现临床表现主要表现为逐渐发展的多级症状早期出现精神改变或惊厥发作继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等精神症状儿童多因一些非精神症状，如语言减少、单侧肢体运动异常或癫痫发作等；对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应；烦躁与焦虑状态交替运动障碍以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为流口水、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸等动作；可伴有复杂性或刻板性动作(肌张力不全表现）：双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作等语言障碍进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴有动作效仿减少)到后来的缄默患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语综合征惊厥在儿童表现最突出，常是儿童就诊的主诉常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电睡眠障碍在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠一觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠睡眠的好转往往提示疾病好转；恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。自主神经功能紊乱及通气障碍成人多见，可表现为心律失常、心动过速、心动过缓等唾液分泌过多、发热、尿失禁在儿童中常见，发热有时出现在前驱期，可贯穿病程通气障碍，儿童相对较少见各年龄组首发症状Lancet/neurologyVol12February2013起病一月内不同年龄组症状分布Lancet/neurologyVol12February2013临床分期前驱期：平均5d，类感冒症状；癫痫发作期：常以惊厥或惊厥持续状态就诊无反应期：语言减少运动过多期：口面部不自主运动，可表现出肌张力增高、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等恢复期：逐级化，与症状出现顺序相反辅助检查影像学无特异性多数儿童患者头颅MRI检查无明显异常★＞50%病例无异常（33%异常-2013年研究）★部分患者可有T2像或FLAIR像以下区域的异常高信号：海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干，极少数发生于脊髓抽搐严重而顽固者有报道出现局灶性脑萎缩7岁，女性抗NMDAR脑炎患儿，T2flair及DWI序列左颞区高信号MiyaKetal.Anti-NMDARautoimmuneencephalitis.BrainDev(2013)单疱脑炎1月后患抗NMDAR脑炎.岛盖、颞叶和基底节区T2/FLAIR高信号（A-D），患抗NMDAR后，病灶并未见明显改变(,E–H).JPediatr.2013April;162(4):850–856.辅助检查脑电图★多数患者存在脑电图异常，背景表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电；★约1／3的患者可表现为特异性的δ刷★部分患儿在NREM期出现广泛性θ或α节律脑电图特点extremedeltabrush(EDB).Neurology,2012;79;1094-1100.NREM期出现广泛性θ或α节律NREM期出现广泛性θ或α节律辅助检查脑脊液★非特异性炎症反应，87%儿童患者细胞数增多，绝大多数＜200/mm3,单核为主；蛋白轻度升高或正常★60％脑脊液蛋白寡克隆带阳性。★绝大多数血清和脑脊液中均可检测到NMDAR抗体（≈95%），CSF中抗体水平与病情密切相关；脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义急性期没有仅血抗体阳性者其他辅助检查寻找肿瘤相关依据：肿瘤相关标志物，Hu-Yo-Ri全套副肿瘤抗体，CEA,AFP,β-HCG、NSE、尿VMA定性等影像学排查：胸部CT、腹部增强CT、盆腔B超等与其他类型脑炎鉴别依据：病原学、ENA谱（Sm、RNP、SSA、SSB、Jo-1、Scb-70）、甲状腺抗体与其他代谢障碍鉴别依据：乳酸、血、尿代谢筛查不同年龄组肿瘤发生率病毒性脑炎急性病程，常有发热，精神、运动及语言异常相对少见精神病（新出现）以精神异常为首发症状，未考虑到此病时，常被误诊药物出现木僵、张力失调、口咽部运动时常被认为与多巴胺代谢通路受损相关，常被考虑与药物滥用（氯胺酮、苯环利定（NMDAR拮抗剂））、中毒等相关NMS（精神病药物恶性综合征）意识改变、木僵、发热及植物神经功能紊乱提示NMS，尤其此病早期应用精神安定类药物停药后有时会表现更明显。但张力失调及紧张症存在提示抗NMDAR脑炎边缘叶脑炎无张力失调及中枢性通气障碍。MRI及EEG提示病变局限在颞叶迟发性孤独症表现为认知倒退、语言功能缺失及孤独症样行为。预后差，对免疫治疗无反应。Kleine-Levin综合征表现为睡眠过度、强迫性摄食过度、淡漠及幼稚行为。可以为病程中暂时性表现先天代谢异常Ⅰ型戊二酸尿症、线粒体病（Leigh）、Wilson等，肌酸转运缺陷综合征，急性或亚急性起病，可有锥体外系表现单胺神经递质异常多巴胺、5-HT缺乏会导致椎体及椎体外系表现，CSF神经递质的检测鉴别诊断治疗一线治疗★IVIG、皮质激素、血浆置换；单独或联合＊IVIG0.4g/kg/天×5天＊每月甲基泼尼松龙冲击，20mg/kg/天，连用5天＊血浆置换＊联合：最常用甲基泼尼松龙＋IVIG（44%一线治疗病人需要联合治疗）★肿瘤切除治疗二线治疗★利妥昔单抗（美罗华，Rituximab):375mg/m2,每周一次，连用4次左右；★环磷酰胺（CTX）：750mg/m2，每月治疗，共3-12次不等；诊疗流程图诊疗流程预后与转归一线治疗后53%在4周开始好转，75-85%恢复或遗留轻度后遗症；20-25%有复发一线治疗失败予二线治疗者较失败后未治疗者预