抗菌药物的临床应用.

抗菌药物的临床应用浙江大学肖永红定义&关系抗生素（antibiotic）：指在低浓度下，能选择性抑制或杀灭其他微生物的微生物代谢产物及其化学衍生物。抗菌药物（antibacterialagents）：包括通过纯化学合成方法获得，与来源于微生物的抗生素有相似生物活性的药物。抗生素抗菌抗生素化学合成抗菌药物抗菌药物抗菌药物临床应用的基本原则各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗内容抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物应用必须具有明确适应证；根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物；根据抗菌药物特点应用；根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案。抗菌药物细菌人体RESISTANCEBACTERICIDEINFECTIONIMMUNITYSIDEEFFECTSPHARMACOKINETICS药师临床微生物医师药效学（pharmacodynamics）1.抗菌机制2.细菌敏感性（MIC/MBC）3.抗菌谱4.抗菌特征（杀菌/抑菌）5.抗生素后效应（PAE）6.抗生素联合抗菌活性MIC：体外培养基中孵育18～24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC：体外培养基中孵育18～24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。G(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmachlamydiaothersG(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmachlamydiaothersG(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)Bspirochetsmycoplasmachlamydiaothers抗生素针对菌万古霉素氟喹诺酮类抗菌谱（spectrum）药代动力学（pharmacokinetics）CmaxCluVdTmaxA、ßT1/2、AUCC=Ae-at-Be-bt抗生素药代动力学参数：T1/2CmaxSiteconcentrationsExcretion生物利用度≠临床疗效联合杀菌曲线123456789100246810Time(h)LogCFU对照相互拮抗A药A拮抗BB药无关协同1.取得协同抗菌作用磺胺+TMP青霉素+氨基苷类两性霉素B+氟胞嘧啶2.处理混合性感染3.减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗联合用药的优点1.不适当联合，可能产生拮抗作用2.增加毒副反应发生的可能3.增加医疗费用4.不恰当使用可能增加耐药菌产生联合用药的缺点抗菌药物给药方案药物种类药物剂量给药途径给药次数用药疗程联合用药融入了新的概念：PK/PDPharmacokinetics/pharmacodynamics药代动力学vs药效学AUCCmax/MICPAEV//FTmax抗菌药物PK/PD研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。抗菌药物PK/PDT（h）Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC抗菌药物PK/PD抗菌药物PK/PD分类浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物杀菌曲线与抗菌药物分类1.52.53.54.55.56.57.58.59.502461.52.53.54.55.56.57.58.59.502461.52.53.54.55.56.57.58.59.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTime（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin浓度依赖性抗菌药物1.药物抗菌活性随药物浓度增加而增加2.临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC10或AUC24/MIC1253.这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。时间依赖性抗菌药物1.抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。2.临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。3.这类药物包括：ß-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素。特殊人群抗菌药物应用原则肾功能减退患者肝功能减退患者老年患者新生儿患者*参考国外文献为主，如新生儿、小儿、妊娠期（FDA）小儿患者妊娠期哺乳期患者肾功能损伤者感染抗菌药物选用可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP**在血药浓度监测条件下应用**除多西环素外肾功能损伤者感染抗菌药物选用避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用**除多西环素外肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四环素严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛西林肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用头孢噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用抗菌药物肝功能减退时应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古霉素多黏菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮红霉素克林霉素甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑严重肝病时减量慎用林可霉素培氟沙星异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化物四环素类氯霉素利福平两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺药肝病时避免应用主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素属此类。抗菌药物不良反应发生机制氯霉素灰婴综合征肝酶不足，氯霉素与其结合减少，肾排泄功能差，使血游离氯霉素浓度升高磺胺药脑性核黄疸磺胺药替代胆红素与蛋白的结合位置喹诺酮类软骨损害（动物）不明四环素类齿及骨骼发育不良，牙齿黄染药物与钙络合沉积在牙齿和骨骼中氨基糖苷类肾、耳毒性肾清除能力差，药物浓度个体差异大，致血药浓度升高万古霉素肾、耳毒性同氨基糖苷类磺胺药及呋喃类溶血性贫血新生儿红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶新生儿应用可能发生不良反应的抗菌药物FDA分类抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉素类＋β内酰胺酶抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多氨基糖苷类四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙硫异烟胺利巴韦林抗微生物药在妊娠期应用的危险性分类抗菌药物临床应用的基本原则各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗内容β-内酰胺抗菌药物（β-lactams）SNOCOOHR2R1ONNHSONSNCOOHOAcNH2OMeSONNHNH2OCOOHNOHOCOOHSNNH2NSO3HONH2OONOSNNH2OCOOHNNSOOCOOHOSULBACTAMIMIPENEMAMPICILLINCEFOTAXIMECARUMONAMNONHOCOOHOMeCOOHSNNNNHOOLATAMOXEFNSOONH2OOHCOOHLITIPENEMNNHNH2C2H5COOHClOOLORACARBIFß-内酰胺抗菌药物（β-lactams）各代头孢菌素抗菌特征比较头孢菌素阳性菌阴性菌第一代+++-/+第二代+++第三代++++第四代+++++氨基糖苷类抗菌药物特点水溶性好肠道吸收差抑制细菌蛋白合成抗菌广谱抗菌：葡萄球菌、肠杆菌、分支菌、铜绿假单胞菌不同品种间部分或完全交叉耐药血清蛋白结合率低大多经肾排泄，剂量调整耳肾毒性（神经接头阻滞）氨基苷类具明确PAE。属浓度依赖性抗菌药物。肾小管上皮细胞与内耳对氨基苷类的摄取在较低药物浓度时便可达到饱和，因此，较高血药浓度不一定导致副反应增加。体外实验发现，反复多次给药可使革兰阴性需氧菌对药物摄取减少，即产生所谓适应性耐药。氨基苷类适于每日1次给药。氨基苷类药效学氟喹诺酮类药物（fluoroquinolones）XNOOHOFR7R1R2R5R8喹诺酮的分代国际分代国内分代代表药物代表结构11/2萘啶酸，吡哌酸2a3氟哌酸，环丙沙星，氧氟沙星，左氧沙星2b斯帕沙星，格帕沙星3a4加替沙星，曲伐沙星，莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacinNNNOOHONNOOHOFNNONOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3OOHONOMeNNNOOHOCH3OOHOFNNNNH2NOMeOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3IsolatesCiproOfloLevoMoxiS.pneumoniaeCIP-S1210.25S.pneumoniaeCIP-R6432164H.influenzae0.0160.060.030.06M.catarrhalis0.030.1250.1250.125S.aureusCIP-S0.50.50.250.06S.aureusCIP-R12832164P.aeruginosaCIP-S0.5428P.aeruginosaCIP-R128128128128M.pneumoniae410.50.125常用氟喹诺酮类体外抗菌活性（MIC90）喹诺酮类药物药代动力学参数药物单次口服剂量Cmax(mg/L)T1/2(h)AUC(mg·h/L)绝对生物利用度(%)尿回收率(%)诺氟沙星400mg1.583.35.744032依诺沙星400mg3.705.933.88064氧氟沙星400mg5.855.035.09080环丙沙星500mg2.564.012.07040洛美沙星400mg3.477.7731.29065氟罗沙星400mg4.581273.39875芦氟沙星400mg3.6236.019.98044司帕沙星400mg1.1823.740.16030左氧氟沙星200mg2.696.2419.310080加替沙星400mg4.17.833.59682莫西沙星400mg3.112369125吉米沙星320mg1.486.659.309035macrolides12-memberedring14-memberedring15-memberedring16-memberedringmethymycinNaturalerythromycinA,B,CetcSemisyntheticClarthromycinDirithromycinFlurithromycinRoxithromycinKetolidestelithromycinceth