心室重塑参与心力衰竭的发生发展

1心室重塑参与心力衰竭的发生发展袁牧（90403136）、王岐麟（90403128）、岳嵚（90403137）、尉华杰（90403129）、曾岷玟（90403139）.基础医学院04级口腔长学制联系：[e-mail]摘要：充血性心力衰竭的发生发展实际上是心肌过度负荷、心肌代偿性肥大、失代偿引起心肌损伤的一系列过程。伴随着心衰心肌发生进行性纤维化，即心肌胶质网络的重建包括胶原含量和构型的改变。关键词：肾素-血管紧张素系统（RAS）细胞外基质MMPsACEI心衰主要是心室结构的改变。心室重塑是指心室结构的变化导致心室肌重量、心室容量的增加和心室形态的改变。因此，心室重塑是心衰的一个特征。心室重塑是一个自身不断的进展过程，经过干预可能缓解。20年来，心肌重塑在心衰发生发展中的作用得到高度重视，心衰的药物治疗策略发生了根本转变，从过去增加心肌收缩力为主的治疗模式，转变为目前以改善神经激素异常、阻止心肌重塑为主的生物学治疗模式，即从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略。慢性心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓其发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。治疗的药物已从过去的强心剂、利尿剂和扩血管药物转变为以利尿剂、肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂及β受体阻滞剂为主辅以洋地黄制剂的综合治疗。现代的慢性心力衰竭药物治疗应达到以下3个目标：①延长寿命，降低死亡率；②减少住院时间；③改善生活质量。1.心室重塑的机制心室重塑为心肌对心肌损伤及心脏超负荷的一种反应,反映了生长促进因子(如细胞因子、生长因子、血管紧张素、去甲肾上腺素等)及内源性生长抑制因子(如心钠素、缓激肽及NO等)之间效应的失衡[1]。心室重塑是一个非常复杂的过程,其确切机制虽还不甚明了,但有多种因素参与作用,包括神经内分泌的激活、细胞因子的活化、细胞的信息传递通路的改变,基因表达的异常和多种基因之间的相互作用等。1.1心室重塑与神经内分泌肾素血管紧张素系统(RAS系统)、β2受体系统、一氧化氮(NO)等均调控凋亡；肿瘤坏死因子-α、白介素-6可促进凋亡。在体和离体试验的研究提示：抑制RAS系统、阻滞β-受体可减少凋亡。心室重塑的促进因子有：RAS系统、去甲肾上腺素、内皮素等；拮抗因子有：缓激肽、NO等[1]。在初始的心肌损伤(心肌梗死、血流动力学负荷过重、炎症)以后,各种不同的继发性介导因素直接或间接作用于心肌从而促使心室心肌重塑。这些因素包括去甲肾上腺素(NE)、血管紧素Ⅱ(AⅡ)、内皮素(ET)，机械刺激等,近年来更多新的证据表明炎症性细胞因子和氧化应激在心室重塑中起重要作用[3]。1.1.1肾素-血管紧张素系统(RAS)RAS以组织内分泌和循环内分泌的方式起作用。心衰时,心肌ACE活性增加，血管紧张素原（MRNA）水平上升，AⅡ受体密度增加。AⅡ引起培养心肌细胞凋亡，增加心肌细胞后成纤维细胞DNA和蛋白质合成。近年来的研究表明循环和局部RAS的激活是心肌间质纤维化的主要病理机制,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作为RAS系统的效应分子,具有诱导心肌纤维化的作用,且该作用与其血流动力学作用无关。1.1.2β肾上腺素能系统心肌细胞培养在人体、动物模型均表明,β肾上腺素能系统可引起心肌细胞凋亡、肥大、促发胚胎基因再表达、激发成纤维细胞生长和蛋白质合成，从而促进心室重塑。21.1.3醛固酮(ALD)醛固酮在心肌细胞外基质重塑中起重要作用。除引起低钾、低镁外,ALD可致自主神经功能失调,交感激活而副交感活性降低。1.1.4内皮素现已证明ET受体存在于心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞。ET亦能以自分泌和旁分泌的形式介导心室重塑。1.1.5氧化应激培养心肌细胞暴露于氧自由基时可引起心肌细胞凋亡、肥大、胚胎基因再表达、成纤维细胞增生。因而,氧化应激在心肌重塑中起重要作用。1．2．心室重塑与细胞外基质下面以心肌梗死为例阐述细胞外基质是如何参与心室重塑的。1.2.1心肌梗死后基质重塑与心力衰竭[4]MI后心肌发生重塑最终发展为心力衰竭。心肌重塑不仅表现为心肌细胞的凋亡、坏死、肥大、延长和心肌肥厚，还表现为心肌间质纤维胶原合成和降解之间动态平衡的破坏。心脏基质在维护心脏结构和功能完整性方面起着重要作用。在MI期间，细胞水平的基质重塑开始于发病后几分钟内，持续数周至数月。在梗死愈合及修复期，基质重塑引起心肌纤维化和进行性心室扩张，最终导致心力衰竭。许多因子都能促使ECM重塑，明确心肌重塑的细胞和分子机制就能为逆转重塑过程提供机会。1.2.2心肌梗死后基质重塑与基质金属蛋白酶MMPs是一组能特异地降解ECM成分的锌依赖的酶家族，是组织重塑过程中心脏基质降解的主要因素。MI后由MMPs调节的基质沉积和降解的变化可引起心肌ECM失调，即失适应性心肌间质重塑，从而引起心肌纤维化和心室扩张，导致心肌功能不全和心力衰竭的发生发展。动物实验证实MMPs在MI发生后早期即开始激活，并且在MI后心肌重塑期间，MMP-2和MMP-9的活性和表达均显著增高，并在不同的时期有选择性的MMPs升高和基质金属蛋白酶组织抑制因子（tissueinhibitorofmetalloproteinas，TIMPs）降低，从而有利于基质的降解。在MMPs亚型中明胶酶MMP-9在心肌重塑中起关键作用，在急性心肌梗死大鼠模型中应用选择性MMP抑制剂已证实能缓解左室扩张及重塑[4]。TIMPs是近年来发现的抑制MMPs活性的一组多功能因子家族，包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。研究证实应用MMPs抑制剂可以减轻大鼠MI后心室扩大，改善心功能。研究发现TIMP-1缺乏的大鼠MI后发生基质重塑明显严重，心室功能更差，说明TIMP-1在MI后心肌重塑中发挥着重要的作用。心肌重塑病人血浆中的MMPs和TIMP的水平呈动态变化。在心肌病晚期，MMP/TIMP的比例发生改变，TIMP-1，TIMP-3水平下降[2]。所以，通过直接抑制MMP活性，有可能达到调控心脏重塑和改善心功能的目的。1.2.3心肌梗死后参与基质重塑的信号因子除了直接改变基质合成以外，很多信号因子都参与了MI后心肌重塑的过程，例如粒细胞集落刺激因子（G-CSF），被证明对MI后的过程有治疗作用。研究表明，Rho激酶抑制剂可以延缓MI后左室重塑的进程[3]。1.3.心室重塑与前炎性细胞因子前炎性细胞因子通常是指由细胞(免疫细胞、非免疫细胞)合成，分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。包括肿瘤坏死因子，白介素家族，核因子κB，干扰素，集落刺激因子，趋化因子和生长因子等。大量的研究报道前炎性因子活化可损害心脏结构和功能,导致心室重构,使心衰恶化。在正常情况下,肿瘤坏死因子是宿主抗损伤的基本因素,但其过量产生则诱发对全身和心脏的有害作用。有研究发现过量表达的肿瘤坏死因子导致细胞凋亡,引起心脏间质纤维化，心室重构，心肌收缩力下降和心脏间质的浸润等。肿瘤坏死因子可刺激心肌细胞膜上核因子κB亚单位磷酸化,进而激活核因子κB,导致依赖核因子κB激活的基因转录,诱导心肌细胞凋亡,从而引起心衰或心肌炎性反应。核因子κB也可通过血管紧张素Ⅱ激活,进一步促进其它前炎性细胞因子的分泌而参与炎症过程的调控。在肿瘤坏死因子及血管紧张素Ⅱ的作用下,核因子κB通过Fas调控细胞凋亡信号途径的介导,导致心衰及心室3重构[5]。2.心室重塑的治疗目前对心衰的治疗着重于逆转心室重塑，即抗重塑（anti-remodeling）效应。[10]不同心功能分级心力衰竭患者的治疗原则（表1）：表1CHF的治疗建议（中华医学会心血管分会.2002年）心功能分级治疗建议NYHAⅠ:NYHAⅡ:NYHAⅢ:NYHAⅣ:控制CHF危险因素（高血压、吸烟、嗜酒、血脂紊乱、糖尿病）ACEIACEI、利尿剂、β阻滞剂、（地高辛）ACEI、利尿剂、β阻滞剂、地高辛ACEI、地高辛、醛固酮拮抗剂（β阻滞剂）中华心血管病杂志.2002；30（1）：232.1.ACEI心衰的各个阶段均有神经内分泌的激活，与死亡率直接相关。目前认为，血管紧张素酶抑制剂能提高生存率，防止心室重塑，延缓心衰恶化。除非有禁忌症，否则每个患者都应该使用此药。ACEI用于慢性心力衰竭的治疗主要通过2个机制：（1）抑制RAS，对循环和组织RAS均有作用；（2）抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，缓激肽通过激活β2受体起到扩张血管和抑制重塑的作用。[9]卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,可抑制体循环及局部组织中AngⅠ向AngⅡ的转化,同时增加Ang(1-7)的含量。而Ang(1-7)被视为一种内源性的AngⅡ受体阻断剂,从而逆转心肌肥厚,防止心室的重塑。卡托普利可减少醛固酮的形成。心衰时血中醛固酮可增高20倍以上,除保钠排钾外,还促进成纤维细胞的增殖,刺激蛋白质与胶原蛋白的合成,使心肌间质纤维化。[7]卡托普利可抑制缓激肽降解,缓激肽抑制胶原的生成,减少心肌间质增生,延缓或逆转左室肥大,改善心功能。但是心衰患者长期使ACE抑制剂,可出现醛固酮逃脱现象,而醛固酮受体拮抗剂安体舒通可消除之。2.2.醛固酮受体拮抗剂肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可能是导致心室重塑的重要机制之一,[8]其代谢产物醛固酮(aldosterone,ALD)致心肌纤维化的作用也日益受到关注。因此ALD拮抗剂螺内酯(spironolactone)的使用受到临床重视[6]。ALD受体拮抗剂的使用可进一步抑制心衰患者肾素-血管紧张素系统的作用。醛固酮通过直接进入成纤维细胞与其胞浆内盐皮质激素受体结合,促进心肌成纤维细胞中Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的表达,导致Ⅰ、Ⅲ型胶原聚集,从而使胶原合成增加。醛固酮也可通过上调心肌中血管学紧张素Ⅰ(ATⅠ)受体的密度，增加局部血管紧张素转换酶及内皮素受体表达,加强ATⅡ及内皮素介导的心肌纤维化作用。已证实人体心肌内有ALD受体。ALD促进心肌重塑，特别是心肌纤维化，从而促进心衰的发展。螺内酯通过减少非梗死区胶原的沉积改善心室的顺应性,使舒张能力改善，不单纯依靠心室扩张来提供一个大的舒张末压来维持灌注压力,因而减少了心室的扩张,增加了球形指数,达到了改善心室重塑的目的。2.3.β受体阻滞剂β受体阻滞剂可同时阻滞交感系统和RAS系统，最大程度降低心率，减少心肌耗氧量，延长舒张时间，使冠脉灌注增加；β受体阻滞剂还可阻碍循环中儿茶酚胺对心肌的直接毒性，有效降低猝死率。此外，β受体阻滞剂通过抑制神经内分泌的活性显著改善与逆转重塑，充分发挥其生物学效应。其与ACEI合用能发挥很好的协同效应。一般ACEI使用在先，并包括足量的利尿剂和强心苷，稳定后加用β受体阻滞剂。2.4.利尿剂利尿剂在心衰治疗中有很高的地位，这是因为与其他治疗心衰药物相比，利尿剂是唯一能迅速缓解心衰症状，迅速消退肺水肿和外周水肿的药物；利尿剂控制体液潴留最为有效；且利尿剂使用是否得当显著影响其他心衰药物的疗效，如ACET和β受体阻滞剂的反应。合理使用利尿剂是治疗心衰的基础，它是任何一种有效治疗策略中必不可少、也不可取4代的部分，一旦病情控制，就应以最小有效量长期维持，一般需无限期使用。3.讨论慢性心力衰竭是一个缓慢的过程，通常需要十几年的时间才会出现症状。在这个过程中，心脏与机体不断的进行相互作用，其中神经内分泌系统的影响最为明显。这主要表现在心肌的重塑上。生物体的任何一个器官、组织都有一定的构效关系，什么样的结构决定了其发挥什么样的功能。反过来，因为机体需要这样的功能，器官或组织才逐步进化成如今的形状。因此，一个器官病变虽然不一定发生结构的改变，但是结构的改变却必然说明器官发生了病变。结构改变是在多种体液、细胞因子以及各种受体长时间的作用下积累出来的。对于心肌重塑而言，由于心肌不可再生，因此心肌的肥大、凋亡、心肌细胞外胶质网络的重构可作为解释心肌重塑的切入点。RAS系统，β肾上腺素能系统，交感系统在促进心室重塑中的作用已被多次证实。ECM在维护心脏结构和功能完整性方面起着重要作用，心肌间质纤维胶原合成