新型胰岛素类似物的研究进展

新型胰岛素类似物的研究进展作者：佚名科研信息来源：本站原创点击数：321更新时间：2005-8-1[关键词]：胰岛素类似物,赖脯胰岛素,门冬胰岛素,甘精胰岛素,地特胰岛素健康网讯：近年来众多大型临床流行病学研究提示，良好的血糖控制能够显著减少和延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展。胰岛素补充／替代治疗旨在重建正常体内胰岛素分泌。糖尿病患者胰岛素分泌缺陷，表现为餐时胰岛素水平不能快速达到峰值，两餐之间胰岛素分泌不能恢复到正常的基线水平以及基础胰岛素水平不足。胰岛素补充／替代治疗可以有效地降低血糖，但在临床实践中往往未能及时使用胰岛素治疗，或不能有效地控制血糖。其中一个重要的原因就是担心治疗过程中可能出现低血糖反应。糖尿病控制与并发症研究(DCCT)提示，糖基化血红蛋白(HbA1c)水平越接近靶目标，发生低血糖的危险性越大。临床上常因担心低血糖的发生而放宽血糖的控制标准。追究低血糖发生的原因往往是现有的外源性胰岛素方案不能很好地重建正常生理性胰岛素分泌。因此，如何改进胰岛素制剂使之更好地模拟正常体内分泌是重要的研究方向。目前使用的人胰岛素制剂有可溶性胰岛素和结晶胰岛素两类，分别为短效、中效和长效制剂。短效胰岛素制剂可溶性胰岛素为短效制剂，等电点为5.3，以六聚体形式溶解于中性溶液中。在皮下，六聚体不能直接吸收入血，必须解聚形成二聚体或单体方能通过毛细血管壁进入血液循环而发挥作用。因此，起效时间约为0.5小时，作用高峰在1～4小时。时，药物动力学与正常人进餐后的胰岛素分泌模式不完全相符，造成了临床运用上的局限：(1)使用不便，需要在餐前30分钟注射；且餐时血糖控制不理想；(2)作用时间较长，容易出现下一餐前的低血糖和夜间低血糖。鉴于此，临床上需要药物动力学更符合生理餐时胰岛素分泌曲线的新型胰岛素制剂—速效胰岛素类似物。人胰岛素的结构功能分析提示：人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，其中，B链的20～29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。如果改变该区域的氨基酸组成及排列，则有可能降低胰岛素单体间的相互作用力，使之不易形成稳定的六聚体，皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。目前临床上运用的速效胰岛素类似物有2种：其一是赖脯胰岛素(lispro)，是用基因工程技术将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换；其二是门冬胰岛素(诺和锐，insulinaspart)，则是通过基因工程技术将人胰岛素日28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。这些胰岛素类似物不易形成六聚体，皮下注射后主要以单体形式存在，其主要特点为：可溶性，自我结合力较低，皮下注射后局部吸收更快，起效时间更短（10～20分钟），达峰时间40分钟，作用持续时间3～5小时。这一药物动力学特征更符合生理胰岛素和血糖变化谱，临床实践已经证实，使用速效胰岛素后，餐后血糖平稳，夜间血糖水平高于使用常规人胰岛素组。两项研究比较了1型糖尿病患者使用常规人胰岛素和门冬胰岛素的低血糖发生率，一项是在北美进行的包括884例受试者的研究，另一项为在欧洲进行的包括155例受试者的研究，两项研究中患者都在三餐前注射常规人胰岛素或速效胰岛素类似物，都以中性鱼精蛋白锌人胰岛素(NPH)作为基础胰岛素。两项研究结果均显示，接受速效胰岛素类似物的患者低血糖的发生率较低，且组间差异显著。患者在进餐前即刻注射速效胰岛素类似物，进餐期间很少出现低血糖，更不会发生严重低血糖，且餐时、餐后血糖控制理想。加餐情况下更适合使用速效胰岛素类似物。因此，速效胰岛素适用于常在夜间发生低血糖的患者、使用胰岛素泵者、2型糖尿病需更好控制餐后血糖的成年患者；其在接受胰岛素强化治疗的患者中能够收到最大的益处。临床上以相同剂量的速效胰岛素类似物替换常规胰岛素即可，当使用NPH作为基础胰岛素时，一日注射2次（早餐前和睡前）速效胰岛素就可以很好地覆盖全天的需要量，否则血糖会出现波动。关于妊娠期患者使用的安全性尚需进一步研究加以确定。中效胰岛素制剂基础胰岛素的作用是抑制肝糖的输出，从而使两餐间和夜间的血糖保持稳定。正常胰腺基础胰岛素分泌的特点是24小时都有内源性基础胰岛素分泌，浓度相对恒定，没有峰值。目前临床常用的模拟基础胰岛素分泌的制剂是中效胰岛素，即NPH，它是人胰岛素以六聚体形式与低精蛋白结合形成的结晶体，不溶于水，因而皮下注射后需要更长的时间解离成单体。其起效时间为1.5小时，作用高峰在4～6小时。这一制剂模拟基础胰岛素存在几个问题：首先，NPH不能平稳吸收，仍存在峰值浓度，不能很好地模拟水平虽低但平稳持久的夜间基础胰岛素分泌，临床上会面临夜间低血糖与空腹高血糖的两难境地：NPH注射后4～6小时达峰，睡前注射，其高峰出现在夜间2～3点，因此常出现夜间低血糖；而如果为了避免夜间低血糖而减少剂量，就会出现次晨的空腹高血糖，且黎明现象会加重空腹高血糖。如果睡前胰岛素剂量过大，就会产生夜间低血糖，而且之后会出现反应性高血糖；其次，NPH为不溶于水的结晶体，在注射前必须充分混匀形成混悬液，容易在注射部位凝结，引起局部的巨噬细胞浸润，造成每天的胰岛素吸收变异。研究表明，同一例患者，同一剂量每次皮下注射后，吸收模式的变异度很大，从而不能得到稳定可靠的血糖控制且极易造成低血糖，因此，对患者的治疗不得不留有余地进而造成血糖达标更加困难。理想的基础胰岛素应该是：(1)作用时间维持24小时，从而能一日注射1次，吸收后无峰值，低血糖发生率低；(2)呈溶液状态，注射前无须混匀，个体内、个体间吸收变异小。NPH的这些缺陷很大程度是由于不溶于水的结晶这一性质造成的，因此，可溶性长效胰岛素制剂就是解决途径之一。目前临床上研制成功的有2种，分别运用了不同的原理。长效胰岛素制剂甘精胰岛素长效胰岛素类似物甘精胰岛素(insulinglargine)通过胰岛素分子内氨基酸的置换(A21位门冬氨酸被甘氨酸替代)，且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸，从而改变了等电点（pＨ5.4～6.7）。甘精胰岛素在酸性溶液(pH4.0)中呈溶解状态，能保持结构稳定，注射前勿需混悬。注射到皮下组织（中性环境）后，可形成微沉淀物。这种沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长，可发挥长效作用。但存在的问题是：不能很好地预测沉淀及沉淀物再溶解过程，这些皮下的结晶同样会引起胰岛素吸收不均匀而带来的个体吸收变异。另外，由于其制剂为酸性，易导致注射部位疼痛。循证医学研究证实，与NPH相比，使用甘精胰岛素后吸收变异度有很大改善，但某些患者仍可表现为变异度偏大。药效学方面，有循证医学研究比较了甘精胰岛素与NPH的疗效。“一次服药，一次注射”研究是在2型糖尿病患者中进行的一项多国、多中心随机开放性平行对照研究。695例口服药物控制不佳的2型糖尿病患者，在经过为期4周的筛选后，随机分为3组：一组是睡前注射NPH，另外两组分别在睡前或早晨注射甘精胰岛素，每组患者都在早晨一次口服3mg的格列美脲。在24周的治疗期间，所有3个治疗组的HbA1c都明显下降。早晨注射甘精胰岛素组患者终点时HbA1c最低。与NPH组相比，早晨和睡前注射甘精胰岛素组患者夜间的低血糖发生率都较低，夜间低血糖的风险分别下降56%和42％。糖尿病治疗要求达到HbA1c＜7%的目标值，而且不出现夜间低血糖，是在口服药的基础上增加NPH或甘精胰岛素。上述研究显示，经过24周的治疗，两者都能有效地降低HbA1c,达到HbA1c＜7%的目标值。空腹血糖（FPG）都有明显下降，两组之间无统计学差异。甘精胰岛素和NPH组患者夜间低血糖的年发生率为：所有报告的事件，4.0对6.9（P＜0.001）：经证实血糖＜4mmol/L的事件，3.1对5.5;甘精胰岛素分别使上述低血糖风险下降42%和44%。从凌晨1点到早晨8点，甘精胰岛素组患者症状性低血糖事件发生病例数比NPH组低一半，白天低血糖也未见增加。这一研究结果提示，甘精胰岛素是2型糖尿病患者早期接受胰岛素补充治疗、强化血糖控制的理想选择。地特胰岛素长效胰岛素类似物地特胰岛素(insulindetemir，Levemir)运用的是另一原理：由于药物的分子量越大，在皮下的扩散速度和穿过毛细血管壁的速度越慢，因此可以通过加大胰岛素分子的方法制备长效可溶性胰岛素类似物。目前的制备技术有2种：一种是使胰岛素分子与大分子蛋白结合，另一种是增加胰岛素分子间的交联。当然也可以将2种方法联合应用。地特胰岛素所使用的是前者，其去除了人胰岛素日30位的氨基酸，并在日29位的赖氨酸上增加了一个肉豆蔻酸侧链。在有锌离子存在的药液中，胰岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。在单体状态下，含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血循环的速度。在血浆中，98%～99%的地特胰岛素与白蛋白结合，因此，向靶组织的扩散也较未结合白蛋白的胰岛素要慢。本品已于2004年在欧洲上市。地特胰岛素药液是澄清的溶液，而且在注射到皮下组织后仍以溶液形式存在。因此，药物剂量的准确性及吸收变异度均远远优于会沉淀的胰岛素制剂，对血糖控制的个体差异更小。研究提示，其作用时间与注射剂量有关，以0.3U/kg体重的剂量与NPH进行比较，本品的作用时间为17小时，而NPH仅为13小时。与NPH相比，本品的药物动力学曲线更平缓，持续时间更长，没有明显的作用高峰，因此发生夜间低血糖的危险性也较小。一项有54例1型糖尿病患者参与的研究，比较了本品与NPH及甘精胰岛素的组内吸收变异度，结果显示，本品的组内变异度最小，并且有统计学意义。观察本品的药效学表现，对5项有关本品与NPH的疗效比较研究进行荟萃分析，可见本品对空腹血糖的控制要明显优于NPH，并且组间变异度也更小。观察这些研究中（共有近1000例1型糖尿病患者参与）的HbA1c水平，同样发现本品的效果优于NPH（8.30%±0.01％对8.41％±0.11％，P＜0.05）。与NPH相比，本品的血药浓度稳定，理论上低血糖的发生明显减少。3项对1型糖尿病患者的安全性研究均显示，应用本品治疗时夜间低血糖的发生率低于NPH。针对1型和2型糖尿病患者的胰岛素治疗，体重增加一直被认为是不良反应。部分1型糖尿病患者对于接受胰岛素治疗引起体重增加的担心，甚至超过对远期并发症的担心。对于2型糖尿病患者，体重的增加可能会导致胰岛素抵抗及β细胞功能衰竭的加重，并可能增加心血管并发症的风险。因此，体重增加的问题往往会使患者尤其是2型糖尿病患者拒绝接受胰岛素治疗。有研究显示，2型糖尿病患者使用地特胰岛素治疗，在获得同等血糖控制的情况下，体重增加程度远远小于接受NPH治疗者。众多大型临床研究都证实了强化血糖控制的益处，这对胰岛素治疗提出了更高的要求，强调要更加精细、更加符合胰岛素的生理分泌模式。因此，胰岛素制剂上的最佳组合为快速作用的速效胰岛素类似物与作用维持时间长并稳定的长效胰岛素类似物，这样的制剂较传统的人胰岛素制剂能获得更好的临床疗效。相关链接：赖脯胰岛素(lispro)由礼来公司开发，1996年在美国、英国、德国和日本等国首次上市，2000年在中国上市。已批准的适应证为1型糖尿病的治疗，用于2型糖尿病的治疗尚处于注册前。门冬胰岛素（诺和锐，insulinaspart)由诺和诺德公司开发，1999年在德国、瑞典和英国首次上市，2002年在中国上市。已批准用于1型和2型糖尿病的治疗。相关链接：地特胰岛素（insulindetemir）由安万物公司开发，2000年在德国首次上市，已批准用于1型和2型糖尿病的治疗，用于糖尿病性心肌病的治疗沿在Ⅲ期临床研究。地特胰岛素（insulindetemir）由诺和诺德公司开发，2004年在瑞士、英国和爱尔兰首次上市，已批准用于2型糖尿病的治疗，用于1型糖尿病的治疗沿在Ⅲ期临床研究。（世界临床药物第25卷第12期滕香宇）长效胰岛素类似物全球临床研究结果ThomasPieber教授澳地利Graz医学院卫生部中日友好医院内分泌科李宏亮整理地特胰岛素（insulindetemir，商品名为levemir）