心脑血管疾病一级预防药物阿司匹林的抵抗讲解

心脑血管疾病知识-阿司匹林抵抗的研究进展阿司匹林的研究历史血小板的生理功能和血栓形成抗血小板药物的分类及作用机制阿司匹林抵抗的概念和机制阿司匹林的临床效益阿司匹林的药理学知识阿司匹林抵抗的临床意义阿司匹林抵抗的争议阿司匹林抵抗的应对策略阿司匹林的研究历史阿司匹林心血管临床应用的研究历史•目前，阿司匹林是临床广泛应用的抗血小板药物之一。也是防治心脑血管事件最佳药物之一。20世纪70年代，Vane提出并论证了阿司匹林（aspirin）可通过抑制前列腺素(PG)生成来抑制血小板聚集。现在人们已逐渐达成共识。已有百年历史的阿司匹林除具镇痛、抗炎、解热功效外，尚有抗血小板聚集的功能。2002年抗栓实验协作组（AntiplateletTrialist’sCollaboration．ATC）曾发表了一项荟萃分析，该分析共纳入287项随机临床试验，结果表明服用阿司匹林的心脑血管患者，可分别使其心脑血管事件如死亡、心肌梗死或卒中降低23％，且在不同类型高危患者中使用阿司匹林者均可获益。血小板的生理功能和血栓形成血小板的生理功能纤维蛋白原激活的Gpllb/llla血小板脂核胶原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羟色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配体thrombospondin组织生长因子β血小板粘附血小板聚集血小板释放、分泌血小板凝块血小板激活通道血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白结合位点凝血酶血小板氯吡格雷阿司匹林动脉粥样硬化-血栓形成：进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破裂血栓形成心肌梗死缺血性卒中/短暂缺血发作下肢缺血无临床症状心血管病死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定心绞痛血栓形成是心脑血管事件的发病基础血栓形成有三个主要因素：1、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）2、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）3、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）1、血管壁改变促凝剂前体变化（即VWF，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）血栓动脉粥样硬化血管痉挛血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍高血压ET/NO2、血液成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分（即纤维蛋白原）被激活的血小板血液的细胞成分（即血小板）血液成分血栓3、血流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱血流经静脉瓣后形成涡流血小板粘集形成血栓的头部血小板粘集形成珊瑚状的小梁小梁间纤维素网罗大量的红细胞，形成混合血栓的体部局部血流停滞形成血栓的尾部血管内皮损伤激活内源性ADP释放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纤维蛋白原血小板聚集粘附于内皮下胶原纤维VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成复合物（GPⅡb/Ⅲa）纤维蛋白受体血小板凝血酶系统血管收缩内源性5-HT多巴胺肾上腺素血栓形成阿司匹林(—)潘生丁(—)抗栓Ⅱb/Ⅲa(—)阿司匹林(—)抗血小板药物的分类及作用机制抗血小板药物的分类抗血小板药物的分类抑制血小板花生四烯酸代谢的药物包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂，TP（TXA2/PGH2）受体拮抗剂等•常根据其作用机制将其分为：•（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物；•（2）阻碍ADP介导血小板活化的药物；•（3）血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂；•（4）凝血酶抑制剂；•（5）其他。抗血小板药物机制抑制作用促进作用PGI2、PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5-HT等二次聚集膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂抗血小板药物作用机制比较凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密颗粒产生凝血酶变形aIIbb3aIIbb3纤维蛋白原aIIbb3聚集扩增α颗粒凝血因子炎症介质TPa凝血GPVI胶原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯吡啶氯吡格雷普拉格雷活性代谢物x替格瑞洛坎格雷洛GPIIb/IIIa拮抗剂xxAdaptedfrom:CurrOpinCardiol2008,23:302–308阿司匹林的药理学知识抑制环氧化酶1（COX1），阻碍AA演变成TXA2。（COX1能将花生四烯酸转化为前列腺素H2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2。）抑制PG合成酶，从而减少PGI2与TXA2的合成;抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、5-HT等释放。ACB环氧酶抑制剂—阿司匹林的药理作用口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期（7-10）天。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。ASA抑制与血小板功能阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40min血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4h血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。ASA的血药浓度早晨服药组的PGI2水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间PGI2处于较高水平，ASA早晨服较晚间服有助于预防心脑血管事件的发生。ASA服药时间的选择阿司匹林用量0.51.01.52.0500-1500mg3419160-325mg192675-150mg123275mg313抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率≥200mg3.7%200mg2.8%100mg1.9%Anyaspirin6523（P.0001）一级预防阿司匹林阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代ACS阿司匹林+氯吡格雷PCI脑卒中阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷抗血小板药物预防心血管疾病二级预防急性期二级预防长期用药阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林的临床效益ATC荟萃分析(n=135000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益00.51.01.52.0不稳定心绞痛冠状动脉血运重建稳定型心绞痛总体危险比（可信区间）阿司匹林vs.对照组危险降低％P0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于对照组AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86阿司匹林一级预防：汇总分析（致死和非致死的心肌梗死）StudyAspirin(%)Control(%)RRP-value95%CIBDT169/3429(4.9)88/1710(5.1)0.960.740.75~1.23HOT*157/9399(1.7)184/9391(2.0)0.850.140.69~1.05PHS139/11037(1.3)239/11034(2.2)0.580.00010.47~0.72PPP19/2226(0.9)28/2269(1.2)0.690.210.39~1.23TPT*154/2545(6.1)190/2540(7.5)0.810.040.66~0.99Total*638/28636(2.2)729/26944(2.7)0.770.00010.69~0.85*SilentMIsincluded.Therelativerisk,p-valueand95%CIarefromMantel-Haenszelmethod.冠心病患者预防性使用阿司匹林的效益类型例数危险降低（%）P值治疗组对照组急性心肌梗死1007/9658(10.4)1370/9644(14.2)–30(±4)0.0001心肌梗死病史1345/9984(13.5)1708/10022(17.0)–25(±4)0.0001不稳定心绞痛199/2497(8.0)336/2534(13.3)–46(±7)0.0001稳定性心绞痛144/1448(9.9)208/1472(14.1)–33(±9)0.0004冠状动脉介入43/1592(2.7)89/1620(5.5)–53(±14)0.0002BMJ2002,324:71-86阿司匹林二级预防的效益ATC汇总分析•任何严重血管事件减少1/4•非致死性心肌梗死减少1/3•非致死性脑卒中减少1/4•心脑血管病死亡率降低1/6•对其他原因死亡无不良影响BMJ2002,324:71–86CLARITY：PrimaryEnd-point3491patientswithSTEMI12hoursPlaceboClopidogrelP=0.00000036OddsRatio0.64(95%CI0.53~0.76)1.00.40.60.81.21.6ClopidogrelbetterPlacebobettern=1752n=173936%OddsReduction15.021.70510152025OccludedArteryorDeath/MI(%)PCI-CURE:30DayResultsCVdeath,MI,orurgentrevascularization051015202530Daysoffollow-up0.00.020.040.060.0830%RRRP=0.03N=2658CumulativeHazardRate*Includesopenlabelthienopyridine6.4%4.5%Clopidogrel+ASA*(n=1313)Placebo+ASA*(n=1345)Mehta,Lancet2001;21:2033阿司匹林抵抗的概念和机制“抗血小板药物抵抗”用语的出现•阿司匹林抵抗（AspirinResistance,1994）•氯吡格雷抵抗（ClopidogrelResistance,2004）•肝素抵抗（HeparinResistance,2003）“阿司匹林抵抗”的定义•临床阿司匹林抵抗（ClinicalAspirinResistance）–阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，临床表现为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件。•生化阿司匹林抵抗（BiochemicalAspirinResistance）–服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变：①延长出血时间；②抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或③在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响AR诊断标准PFA-100/VerifyNow：ASU≥550UAA诱导的血小板聚集率：30%CR诊断标准ADP诱导的血小板聚集率：10%P选择素(CD62p)阳性率：10%目前尚无统一的诊断标准！常见文献对抗血小板药物抵抗的定义“临床阿司匹林抵抗”的可能原因•患者服药依从性差•阿司匹林剂量太小•同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬•血小板经其他途径激活•血小板加速更新•血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性•非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件抗血小板药物抵抗与基因多态性COX-1GPIIb-IIIa信号传导通路TXA2阿司匹林AACOX-2CYP2C193A4氯吡格雷代谢产物研究靶点多多为单基因研究目前仍无确切证据ADP受体P2Y12ADP受体P2Y1抗血小板药物抵抗的可能机制治疗反应性下降依从性差/剂量不足药物相互作用血小板更新过快旁路途径活化基因多态性临床危险因素临床危险因素女性糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病抗血小板药物抵抗炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能抗血小板药物抵抗的可能机制药物相互作用布洛芬与阿司匹林NEJM2001;345:1809-17Lancet2003;361:573-4ASA与COX-1不可逆结合，阻