新生儿黄疸诊治现状及研究进展

新生儿黄疸诊治现状及研究进展一胆经素代谢:胆素胆素原葡糖醛酸胆红素粪便胆红素葡糖醛酸肠菌O2肠管胆素原胆素尿O2小部分大部分胆素原（少量）肝细胞胆红素胞液Y蛋白胆红素-Y蛋白Z蛋白胆红素-Z蛋白UDPGA内质网UDP葡糖醛酸胆红素单核-吞噬细胞血红素加氧酶还原酶珠蛋白Fe血红素血红蛋白胆红素胆绿素肾胆红素-清蛋白复合物血液二新生儿胆红素代谢特点：1胆红素生成过多：①胎儿在宫内处于低氧分压环境，故红细胞生成过多，生后氧分压升高，红细胞破坏增多；②红细胞寿命短，平均为70~100天；③旁路来源多；2转运胆红素能力较差：①新生儿出生后均有不同程度酸中毒，使白蛋白与胆红素的结合下降；②早产儿白蛋白含量低；3肝脏摄取、结合及排泄胆红素的能力不足：①新生儿Y、Z蛋白含量少；②尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)含量低且活力不足；③排泄结合胆红素的能力差，易致胆汁淤积；4肠肝循环增加：①肠腔内-葡萄糖醛酸酶（-GD）的增加和（或）其在碱性环境下具有较高活性，可使红合胆红素水解为未结合胆红素，后者经肠道重吸收，最终导致肠肝循环中的胆红素增加。研究发现-GD有4个来源a饮食源性，即母乳中存在高含量的的-GD；b动物源性，由肠粘膜上皮细胞分泌；c细菌源性，来自产-GD的大肠杆菌等菌株，与胆红素的肠肝循环关系不大，而双歧杆菌与乳酸杆菌均属于阴性菌株；d胆源性，胆汁中含有少量-GD。不同来源了-GD在肠道分布与作用不同，动物源性与饮食源性位于近端肠道可增加肠肝循环，而细菌源性位于远端肠道，使结合胆红素还原为尿胆原，减少肠肝循环。②肠道细菌含量少，不能使结合胆红素还原为尿胆原。三胆红素的作用:1胆红素对神经细胞的毒性作用胆红素主要通过抑制线粒体的酶而影响线粒体的氧化磷酸化过程。最近研究表明胆红素抑制几种蛋白的磷酸化反应,抑制各突触体对神经递质的摄取、合成、释放,其抑制摄取可通过影响转运蛋白的膜位点,在蛋白质/类脂之间进行调节,从而降低突触囊泡中神经递质的聚集、贮存,最终将导致神经递质的释放减少,抑制中枢神经系统的功能。最近有学者对新生儿高胆进行远期随访观察,发现除重度高胆外,轻中度高胆也可引起新生儿产生永久性神经损害,致精神神经发育异常。2胆红素的抗氧化作用有研究表明,胆红素具有直接清除氧自由基的作用,可终止自由基引起的早期损害。胆红素的抗氧自由基作用主要是阻断过氧化脂质引起的连锁反应,防止造成细胞破坏。其作用机制是当细胞膜上的脂肪酸在氧自由基作用下形成不饱和脂肪酸自由基后,胆红素与之反应形成非自由基产物,阻止不饱和脂肪酸自由基进一步形成过氧化脂质。例如由于HIE发生时产生大量氧自由基,胆红素作为一种抗氧化剂或氧自由基清除剂而被大量消耗,同时HIE病情越重则产生氧自由基越多,所消耗的胆红素也就越多。故临床上ＨＩＥ患儿并不出现重症黄疸,且病情越重黄疸程度越轻。四新生儿黄疸的诊断1生理性黄疸的诊断标准传统的诊断标准是临床特点加上血清未结合胆红素(UCB)增加在一定范围内,即UCB足月儿不超过205.2μmol/L(15mg/dl)。国内外大量资料证实,新生儿生理性黄疸程度受许多因素影响,不仅有个体差异,也与种族、地区、遗传、性别、喂养方式有关。因而,国内新生儿生理性黄疸诊断标准暂定为胆红素值足月儿不超过220.6μmol/L(12.9mg/dl),早产儿不超过255μmol/L(15mg/dl)。近年来,国内资料显示,高胆住院患儿中找不到任何致病原因者占18.3%～21.6%,大多数胆红素在205～255μmol/L(12.9～15mg/dl)之间,临床属健康新生儿;而胎龄小的早产儿部分血胆红素只有170～205μmol/L(10～12mg/dl),已发生核黄疸。说明沿用胆红素不超过205～255μmol/L作为新生儿生理性黄疸的诊断标准已不适用。有学者提出了生理性黄疸的新概念:1足月儿与早产儿生理性黄疸之胆红素正常值应对调;2无任何疾病之健康儿的胆红素水平,就是其正常生理性黄疸之水平。但对此概念尚需进一步研究才证实。2病理性黄疸的诊断标准新生儿病理性黄疸即新生儿早期除胆红素代谢特点外,同时有明确的使黄疸加重的疾病及致病因素存在,血清胆红素值超过生理性黄疸的诊断标准,临床诊断为高胆红素血症。但以胆红素浓度超过生理性黄疸正常值才诊断高胆红素血症,为时已晚。因为重症高胆红素血症患儿可在生后第一天即出现黄疸,虽此时血胆红素浓度未超过生理性黄疸值,但其有导致高胆红素脑病危险,实质已属病理性黄疸。学者们提出新生儿应根据日龄(尤其生后3天内)来判断高胆红素血症,才能早期诊断。出生3天内足月新生儿胆红素:脐血51μmol/L(3mg/dl),24h内102μmol/L(6mg/dl),48h内154μmol/L(9mg/dl),72h或以后205μmol/L(12mg/dl);早产儿分别51μmol/L,154μmol/L,205μmol/L及255μmol/L,则诊断为高胆红素血症。有报道按此标准治疗最终胆红素205μmol/L者占33.3%,未予治疗者占86.7%,并且高胆程度也有显著差异,提示根据日龄早期诊断新生儿高胆红素血症而进行早期干预,可降低高胆发病率半数以上,从而降低了新生儿黄疸的致残率与死亡率。3胆红素脑病及其危险因素3.1新生儿临床状态与游离胆红素水平学者们研究发现当新生儿处于低出生体重、低氧血症、低血糖、低血容量、高热、高渗血症、高碳酸血症等病理状态时,白蛋白与胆红素联合力降低,导致体内游离胆红素增多。游离胆红素易通过血脑屏障,与神经细胞联结,发生核黄疸。可通过检测胆红素/白蛋白(B/A)评估胆红素脑病的危险因素:当B/A1,则胆红素蛋白联结牢固;当B/A1,则胆红素蛋白联结疏松;当B/A3,则部分胆红素游离成游离胆红素。3.2新生儿临床状态与血脑屏障临床上多以总胆红素水平及间接胆红素水平作为胆红素脑病的危险因素来指导新生儿高胆的防治,但其敏感性不可靠。学者们指出高危儿与足月儿发生胆红素脑病的危险性差异很大。在未成熟儿、低出生体重儿、新生儿低氧血症、低血容量、低血糖症或高热、高渗血症、高碳酸血症及败血症等病理状态下,血脑屏障开放,血浆胆红素(包括游离胆红素和白蛋白联结胆红素复合物)大量进入脑组织,与脑细胞膜上的极性基团结合,最终在脑细胞膜聚集沉积,处于饱和状态,引起核黄疸。3.3估价胆红素神经毒的方法脑干听觉诱发电位(BAEP):近年发现,新生儿血清胆红素在较低水平时,即有脑干及外围听神经通道功能障碍。胆红素沉积于神经细胞,可引起感觉诱发电位改变,听觉通道对胆红素的毒性作用尤其敏感,高胆时其异常率为66.6%。因此,BAEP是一灵敏度较高,能早期反映神经系统改变的指标。4.母乳性黄疸4.1病因及发病机制至今其发病机理尚不明确。目前认为与胆红素肠-肝循环增加关系密切。β葡萄糖醛酸苷酶(β-GD)在发病机制中起主要作用。β-GD能分解胆红素-葡萄糖醛酸酯链,产生未结合胆红素(UCB),UCB从小肠吸收入肠-肝循环,血清中UCB增加,引起黄疸。新生儿胆红素肠-肝循环增加与下列因素有关:母乳中的β-GD通过哺乳进入新生儿肠腔内;新生儿肠道中的内源性β-GD含量大(成人的10倍),活性高,将胆红素水解成未结合胆红素,UCB回收增加,尤其当喂养延迟,奶量不足或喂养频率下降,造成肠蠕动减慢,胎粪内UCB排出减少,回吸收增加肠道微生态对胆红素肠-肝循环的影响:肠道内某些β-GD阳性菌,水解胆红素,参与肠-肝循环;而肠道细菌另一个重要作用是转化胆红素成尿胆源,减少UCB的回吸收,母乳喂养儿刚好缺乏转化胆红素的菌群。目前将母乳性黄疸分为早发型和晚发型两类。早发型乳性黄疸，黄疸出现时间及黄疸高峰时间与生理性黄疸相似，但前者胆红素峰值超过生理性黄疸的范围。迟发型母乳性黄疸的出现时间较晚、常在生后7～14天出现，亦可在生理性黄疸减轻后又加重，不论早发型或迟发型母乳性黄疸，临床表现均仅呈现黄疸，此外无其他特殊症状及体征4.2诊断目前母乳性黄疸的诊断缺乏实验室手段,只能采取排除法(排除溶血、感染、缺氧、头颅血肿等)和治疗性诊断。4.2.1暂停母乳出生后3天的新生儿,监测其血清胆红素,若超过220.6～256.5μmol/L(12.9～15mg/dl),可试停母乳,改牛奶或其它人工喂养3～5天,黄疸消退,胆红素降低原来的50%以上,可考虑母乳性黄疸。4.2.2β-GD的检测母乳及粪便β-GD测定对母乳性黄疸具有实用诊断价值。母乳性黄疸患儿母乳及粪便β-GD活性浓度较正常新生儿明显增高。母乳性黄疸消退期,患儿母乳及粪便β-GD活性浓度与胆红素浓度呈明显正相关。5围产因素所致的高胆红素血症生后24～48小时内出现高胆时除新生儿溶血病外，还需除外有围产因素的影响，（1）胎儿宫内窘迫或生后窒息、吸入综合征、缺氧缺血性脑病、颅内出血、最终导致缺氧和酸中毒、可降低肝酶活力或影响未结合胆红素与白蛋白的联结，而导致高胆；（2）难产可直接造成胎儿产伤，如发生较大的头颅血肿或损伤性颅内出血、使胆红素生成增加；（3）高危儿常开奶较晚或进食少，常规使用抗生素，使肠道菌群减少，增加胆红素在肠道内重吸收，提高了肠肝循环量。6感染因素所致的高胆红素血症早期新生儿感染如新生儿脐炎，脓疱病，肺炎，败血症等，由于肝酶受抑制及细菌毒素破坏红细胞等可导致高胆红素血症的发生，随着消毒观念的加强，新生感染的发病率已逐年降低，由此导致的高胆也大幅下降，先天性感染如TORCH感染多于晚期新生儿，除黄疸外还可伴有先天畸型，常表现为婴儿肝炎综合征。对于感染性黄疸与体内抗凝/促凝平衡的影响研究，发现胆红素重度增高伴感染时，组织因子（TF）水平高于胆红素轻度增高感染组，提示感染可致新生儿抗凝与促凝作用的平衡失调，黄疸可提高血浆TF水平，加重抗凝与促凝作用失衡。临床鉴别胆管闭锁和新生儿肝炎常较困难，研究发现测定大分子碱性磷酸酶（HMAP）在阻塞性和新生儿肝炎阳性率分别为93.3％和12.5％，面其他指标无显著意义，HMAP的敏感性和特异性高于碱性磷酸酶，故对早期诊断有意义。五新生儿黄疸干预推荐方案新生儿黄疸是指未结合胆红素为主的新生儿黄疸。新生儿血清胆红素水平对个体的危害性受机体状态和环境多种因素的影响。首先,在某些情况下,低于现行生理性黄疸标准,也有形成胆红素脑病的可能,而超过生理性黄疸水平的健康足月儿不一定会造成病理性损害。第二,新生儿生后血脑屏障的发育和胆红素水平是一个动态发育的过程,胎龄及日龄越小,出生体重越低,血清胆红素超过一定限度对新生儿造成脑损害的危险性越大。所以,不能用一个固定的界值作为新生儿黄疸的干预标准。新生儿黄疸的干预标准应为随胎龄、日龄和出生体重而变化的多条动态曲线。新生儿黄疸的干预方案应建立在病史、病程、体检和权衡利弊的基础上。推荐适合我国国情的新生儿黄疸干预标准见表1、2,并做以下说明。1在使用推荐方案前,首先评估形成胆红素脑病的高危因素,新生儿处于某些病理情况下,如新生儿溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血症)、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖等,易形成胆红素脑病,如有上述高危因素应尽早干预。224ｈ以内出现黄疸者,应积极寻找病因,并给予积极的光疗措施。324～72ｈ,出院前出现黄疸者至少要检查1次血清胆红素,出院后48ｈ应于社区或医院复查胆红素,以监测胆红素水平。4.出生后7ｄ内(尤其是出生后3ｄ内)接近但尚未达到干预标准者,应严密监测胆红素水平,以便得到及时治疗。无监测条件的地区和单位可适当放宽干预标准。5.“考虑光疗”是指在该日龄的血清胆红素水平,可以根据临床病史、病程和体检做出判断,权衡利弊,选择光疗或严密监测胆红素。6.“光疗失败”是指光疗4～6ｈ后,血清胆红素仍上升86μｍｏｌ(Ｌ·ｈ)[05ｍｇ(ｄｌ·ｈ)],如达到上述标准可视为光疗失败,准备换血。早产儿胆红素增长速度快,肝脏及血脑屏障发育更不成熟干预方案应有别于足月儿。早产儿黄疸治疗标准按照胎龄、日龄、出生体重而形成多条动态曲线。有形成胆红素脑病的高危因素的早产儿,应予以