急性呼吸窘迫综合征的诊断与治疗

急性呼吸窘迫综合征的发病机制与治疗MichaelA.Matthay1和RachelL.Zemans2MichaelA.Matthay:[e-mail]1、加利福尼亚大学心血管研究机构，医学和麻醉科，圣弗朗西斯科，加利福尼亚州，941432、医学科，国家犹太人健康中心，丹佛市，科罗拉多州，80206；医学科，丹佛市科罗拉多大学，奥罗拉市，科罗拉多州，80045摘要美国每年有近20万例的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者，死亡率达40%。ARDS是因肺内充满含蛋白质的水肿液而导致严重的低氧血症和二氧化碳排出困难引起。与ARDS发生发展相关的临床紊乱包括：脓毒症，肺炎，胃内容物误吸和严重创伤。肺损伤主要是因中性粒细胞和血小板引起肺内皮和上皮屏障损伤导致。由于肺上皮屏障的损伤，肺泡水肿液清除困难，肺泡表面活性物质减少，导致ARDS治愈延迟。淋巴细胞在肺损伤痊愈中可能发挥一定的作用。肺保护性通气策略的实施已经明显降低了ARDS的死亡率。然而，尽管以细胞为基础的治疗和其他目前正在做临床试验的治疗可能提供ARDS新的治疗方案，但ARDS目前还没有有效的治疗药物。关键词急性肺损伤；肺水肿前言急性呼吸窘迫征(ARDS)最早是在1967年由ThomasL.Petty医生及其团队命名的。ARDS有急性呼吸衰竭症状：进行性动脉低氧血症，呼吸困难，显著增加的呼吸功。大多数病人需要气管内插管和正压通气。与ARDS进程相关的一些临床紊乱包括：脓毒症，肺炎，胃内容物误吸和严重创伤(2)。1977年，Bachofen和Weibel首次在某种子刊物上对ARDS的肺部病理学进行了描述。自此之后，有相当多基础和临床研究开始探索ARDS的流行病学，发病机理，临床结局以及决定因素。同样，也已经开展一些临床试验来探索ARDS的新的治疗方法。本综述主要的目的是简单讨论一下ARDS的流行病学，定义，相关的临床紊乱，包括频繁与ARDS伴发的非肺性器官衰竭。第二个目的是探讨肺损伤病理生理，肺上皮和内皮损伤导致急性肺水肿发展的主要机制。病理生理讨论的内容也集中于正压通气对ARDS病人肺损伤的影响。第三个目的是讨论ARDS治疗机制的新的观点，尤其是清除肺水肿和治疗急性肺炎症的机制。最后的目的是简要对当今治疗模式进行综述，内容主要集中于提高护理支持。我们也讨论有前景的新的治疗方法。流行病学：定义和相关临床紊乱2005年，美国成年人急性肺损伤(ALI)和ARDS的发病率估计接近200000例，死亡率接近40%(4)。由于社会老龄化和脓毒症的发病率增长，该数值大致接近实际的发病率。此外，ARDS被证实出现在儿童身上，一些观察性的研究提示这是小儿急性呼吸衰竭的重要原因(5,6)。有一项新的信息提示美国黑人和西班牙人ARDS的死亡率要高于白种人(7)；然而，基因和/或环境因素对这种种族和民族ARDS死亡率差异的影响还不完全清楚。1994年美国/欧洲共识会议上制定的ALI/ARDS的标准定义在过去15年已经被用于大多数临床试验和观察性临床研究(8)。该定义提示ALI病人跟那些双肺浸润了低浓度氧的病人一样，使用动脉血氧浓度占吸入氧浓度的比例表示（例如，PaO2/FiO2300）。如果病人的PaO2/FiO2200，那么就能诊断为ARDS。动脉血低氧血症是因为水肿液积聚在末梢肺含气组织，导致血气交换困难。二氧化碳呼出异常，导致呼吸频率、分钟通气量和呼吸肌工作增加。诊断ALI或者ARDS之前，需要从临床表现上除外左心房高压。尽管有一项临床试验（9）发现有29%的ALI/ARDS病人肺动脉楔压高于18mmHg。有趣的是，在那项试验中大多数病人的心输出量是正常的。因此，创伤或脓毒症休克后必要的容量复苏引起的血管内高血容量似乎会使许多病人的ALI/ARDS病情复杂化。一些临床紊乱已经与ALI/ARDS的发展相关，但是大多数病人因为肺或者非肺源性感染加剧了ARDS。ALI/ARDS最常见的原因是原发性肺炎，可能为细菌、病毒或者真菌感染导致(2,3)。第二个最常见的肺损伤原因是严重脓毒症肺损伤,可能是与肺炎或者非肺源性感染来源有关,如腹膜炎。其他重要的导致ALI/ARDS的主要原因包括误吸入胃内容物，大创伤后出血和休克；还有一些其他少见原因例如严重急性胰腺炎，输血相关肺损伤和药物反应(1,2,5,6,10)。重要的是，许多患有急性呼吸衰竭的ARDS病人也会发生非肺源性器官衰竭，例如需要血管活性药物治疗的心血管衰竭，需要透析的肾衰，肝功能异常，和/或血液系统异常，包括贫血和血小板减少。非肺源性器官衰竭通常与严重脓毒症相关，但是在其他情况下它们可能与最初的休克和输注血制品相关。一项大型研究(11)报道ALI引起并发急性肾损伤会使患者的死亡率从28%增至58%。病理典型的ARDS病人肺病理学表现在1977年一项经典的研究中描述的最好。该研究包括ARDS急性期、亚急性期、慢性期在不同时间点的超微结构细节(图1)(3)。在急性期（第1-6天），间质和肺泡水肿，伴随着中性粒细胞，巨噬细胞，和红细胞肺泡内积聚(图1a,b)。有证据表明上皮细胞和内皮细胞损伤，通常伴随着肺泡上皮剥脱(图1c)。也有肺泡内透明膜突出(图1b)。在亚急性期（随后的7-14天），一些水肿液已经被重吸收。同时也有肺泡II型上皮细胞增殖修复损伤的表现。也有成纤维细胞浸润和胶原沉积。在慢性期（14天后），急性中性粒细胞浸润减少（除非有叠加的医院获得性肺炎），肺泡内更多单核细胞和肺泡巨噬细胞浸润，通常有更多纤维化，有肺泡上皮修复征象。有很多病人，修复过程中没有纤维化，只有水肿液的逐步吸收和急性炎症的逐步减少。发病机理ALI/ARDS的发病机理通常被理解为(a)肺小间隙和远隔含气肺组织富蛋白和中性粒细胞的水肿液积聚；(b)机体从肺中清除水肿液和炎症细胞能力被削弱。ARDS病人富蛋白肺水肿液的形成与大量中性粒细胞，单核细胞，裸露的上皮细胞，包括细胞因子在内的促炎标志物，蛋白酶，氧化剂和促凝血因子相关（图2）。肺内皮损伤肺血管损伤是ALI/ARDS最重要的初始原因。在肺微循环水平，肺血管通透性增加，导致富蛋白肺水肿液积聚，这种情况甚至可以发生在正常肺血管压力时(12,13)。一些机制可以引起肺内皮损伤，其中中性粒细胞依赖的肺损伤被证明可能是最佳纪录途径(14,15)。在很多实验模型中，包括酸诱导的肺损伤(16,17)和输血相关的肺损伤(18)，中性粒细胞是肺损伤关键的最终途径。在感染和非感染性肺损伤中，中性粒细胞积聚在肺微循环中并且被激活脱颗粒，导致一些毒性介质，包括蛋白酶，活性氧分子，促炎细胞因子和凝血分子释放，引起血管通透性增加，正常内皮屏障功能持续丢失。中性粒细胞依赖的肺损伤的概念是重要的，但也需要置于中性粒细胞在宿主防御机制中发挥关键作用的前提下，特别是机体在对抗细菌感染时(19)。因此，在动物模型中，尽管消耗中性粒细胞可能减轻或者阻止肺损伤，但有功能的中性粒细胞缺乏明显损伤了机体自身免疫力。有趣的新证据显示血小板在中性粒细胞介导的肺损伤中可能发挥着重要作用。近期的一些研究证据发现血小板在导致肺内皮损伤中有额外的甚至与中性粒细胞协同的作用。血小板可以直接与中性粒细胞和单核细胞作用，它们是促炎细胞因子释放的来源。在最近一些与输血相关的肺损伤和酸诱导肺损伤的实验研究中(20)，小鼠模型血小板消耗明显减少了肺损伤的发生。在小鼠模型中，肺血小板隔离是依赖中性粒细胞的，虽然中性粒细胞隔离并不依赖血小板。也有证据显示血小板在镰状细胞性贫血的血栓并发症中发挥作用(21)。血小板和中性粒细胞介导的损伤的分子途径目前还不是很清楚(22)。中性粒细胞的募集与内皮细胞一步步相互作用调节，通常是指滚动性粘附，随后外渗。在白细胞滚动阶段，似乎有一些信号途径被诱导，导致白细胞转变为粘附，导致趋化因子介导的白细胞的激活，中性粒细胞整合从内皮收到的信号，血管壁和血小板之间的交互作用能导致血管损伤(23)。然而，血小板能释放鞘氨醇-1-磷酸，鞘氨醇-1-磷酸又能加强内皮屏障功能(24)。一些调查者强调说(25)，肺内皮损伤机制通常不同于系统性内皮损伤途径。除了中性粒细胞对内皮产生的影响，一些炎症介质直接对肺内皮产生作用，导致参与白细胞粘附的重要的趋化因子和细胞表面分子表达增加(23)。结果是，粘附到内皮的白细胞和积聚在微循环中的中性粒细胞增加(26,27)，导致炎症性肺损伤和肺内其他白细胞的积聚(24)。因此，一个关键性的发病机理假说强调了内皮激活在肺损伤中的核心作用（15，28）。一篇更详细的关于肺血管通透性增加的分子机制方面的综述比本篇综述的范围更大。然而，一些出版物也描述了改变肺血管通透性机制方面的新的观点(15，29–32)。肺泡上皮损伤虽然ARDS中肺内皮损伤是富蛋白肺水肿液产生的先决条件，但是如果肺上皮损伤不剧烈的话，单独肺内皮损伤通常不足以导致ARDS。例如，大动物模型实验证据显示如果没有肺泡上皮损伤的话，也会产生一定程度的肺内皮损伤(33)。在那些研究中，静脉内和/或肺泡内内毒素产生持续导致羊肺内皮损伤，却并未发生肺泡水肿液积聚，这可能是因为肺泡上皮在形态和功能上是完整的。在该模型中只有当加入活细菌破坏上皮功能时才产生肺泡水肿。除了实验证据显示上皮损伤是ARDS发病的必备条件以外，1977年Bachofen&Weibel做的经典的病理学研究也证明ARDS病人同时有肺内皮和肺泡上皮损伤。ALI/ARDS上皮损伤的机制是什么呢？尽管证据不完整，但似乎中性粒细胞和它们的产物可能在ALI/ARDS旁上皮通透性增加中发挥主要作用。中性粒细胞不用通过诱导肺上皮通透性增加就能跨过肺泡上皮(33,34)，然而，在病理状态下，大量中性粒细胞迁移能导致上皮损伤。此外，在中性粒细胞进入远端含气组织时趋化因子和其他促炎刺激物激活中性粒细胞的程度似乎在对肺泡上皮的影响中发挥重要作用。正如近期一篇综述(35)中总结的一样，中性粒细胞跨上皮迁移进入远端含气肺组织包括3个连续的步骤：粘附、迁移和迁移后(图3)。在体内第一个阶段跨上皮迁移中，中性粒细胞利用β2整合素粘附到基底上皮表面。虽然一些证据显示中性粒细胞可以不依赖于CD18移位(37)，但CD11b/CD18还是参与中性粒细胞最初粘附于基底表面的主要分子(36)。虽然最近在胃肠道上皮内CD44v3的硫酸乙酰肝素蛋白多糖形式因能绑定CD11b/CD18并且有利于中性粒细胞移位而被发现，但是CD11b/CD18的上皮反受体的特征很多年来一直难以研究清楚(38)。因为中性粒细胞沿着细胞旁路径迁移到远端含气肺组织，上皮和中性粒细胞表面表达的分子CD47在中性粒细胞跨上皮迁移过程中可能发挥作用。体外研究已经证明封闭CD47可阻碍中性粒细胞的跨上皮迁移(39,40)。此外，CD47缺陷的小鼠吸入内毒素后，中性粒细胞汇入含气组织，肺通透性大幅下降(41)。当前证据提示一旦中性粒细胞已经跨过上皮并进入含气组织，他们粘附到顶面，在那里它们能吞噬并且杀死细菌。在生理条件下，中性粒细胞能跨过细胞旁间隙并重新封装上皮细胞间连接，因此可以维持一个完整的上皮屏障和干燥的含气空间。然而，在病理条件下，大量激活的中性粒细胞可能通过释放坏死的毒性细胞内分子，诱导紧密连接分解，肺泡上皮I型和II型上皮细胞凋亡最后破坏肺泡上皮。、(图4)这些毒性介质包括蛋白酶（例如弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶），阳离子肽（如防御素）和活性氧分子(35)。除了创造细胞旁裂缝，相当多的证据还显示肺泡上皮凋亡可能在人类肺损伤中发挥重要作用(图5)(42)，在实验研究中，该结果也得到了证实(43)。一些中性粒细胞来源的介质，包括蛋白酶，阳离子肽，活性氧分子和基质金属蛋白酶，似乎在中性粒细胞诱导上皮通透性增加和肺泡上皮损伤中是很重要的(35)。一些实验研究已经探索了中性粒细胞来源的氧化剂，和其他细胞源性氧化剂的作用(44)。简而言之，氧化剂有间接促炎作用，也会通过凋亡或者坏死途径直接导致上皮损伤。也有小鼠实验证据显示血管紧张素II可能是高氧引起的肺损伤中肺泡上