急性脑出血(马朝桂).

脑出血的血肿扩大和血肿周围组织损害广西医科大学马朝桂卒中是人类因疾病而死亡的三大疾病之一，现我国年发病近200万，每年死亡近150万，现存病人700万，每年因卒中花费约200亿人民币。脑出血（ICH）是指原发性非外伤性脑实质内出血，其死亡率和致残率均远远高于缺血性卒中。在美国ICH新发病病人约每年37万，每发1例ICH患者一生中所花费用为12万美元左右，而社会负担高达8～9万美元。Stephan2003年在分析美国一份40000名脑出血患者的临床资料时发现约35～52%的病人在发病后一个月内死亡。在我国，数据显示ICH占卒中的比例为25～30%，2004年杨期东教授发表一篇文章显示，在长沙地区，ICH占所有卒中的55.4%。我国ICH发病率为60～80/10万人口/年，急性期病死率约为30%～40%，甚至有作者报道，在ICH发病后30天内的病死率可高达50%。因此如何预防ICH的发生和治疗，改善ICH患者预后是临床工作的一个迫切问题。我们知道，在缺血性卒中，由于发现了缺血半暗带和离子瀑布形成，所以才提出了在治疗时间窗内溶栓治疗和尽早使用脑保护剂。溶栓治疗和脑保护剂治疗可说是一个革命性的进展，就是得益于对缺血性中风的病理生理研究的发现，尤其发现半暗带细胞耐受缺血缺氧时限提示了治疗时间窗，得出时间就是大脑的重要观念。然而，以往对脑出血发病后的病理生理认识不足，在治疗方面一直看不到曙光。故多年来临床医师常常自问：对脑出血治疗除了降颅压，我们还能做什么？董强教授在一篇文章提到，在缺血性中风治疗方面，我们至少可以举出一、二项临床随机对照试验得出阳性结果，如rtPA在3h内静脉溶栓、尿激酶动脉内溶栓、低分子肝素在48h内对缺血性脑血管病的疗效以及自由基清除剂所得到的阳性结果。但对于ICH，还没有真正有效的治疗药物。近年来对ICH后的病理生理机制研究再度升温，热点是血肿的扩大和血肿周围组织损伤。众多研究证实，ICH后除了存在周围组织水肿外还存在血肿的扩大和周围组织一系列继发性损害。现在，随着病理生理学认识的不断加深，希望能针对性地找到一些有效的新的治疗手段。一、脑出血后血肿的扩大ICH后病理损害机制包括直接损害和继发损害。直接损害即血肿形成及血肿扩大；ICH本身的血肿体积是决定其预后的重要因素，如壳核出血达到60～80ml昏迷患者病死率可高达90%。继发损害也就是血肿周围组织的缺血性损害和出血后发效应。传统观念认为，ICH是一单相过程，由于血液凝固和周围脑组织压迫，出血会很快停止（数分钟内）。随着影像学技术的发展，人们发现脑出血后血肿扩大是一种常见现象。Qureshi等发现，血肿扩大是脑出血后3小时内神经功能恶化的最主要原因，有报道脑叶出血病人发病12小时内出现症状加重通常与血肿扩大有关。Brott等也发现在无凝血障碍情况下38%的ICH患者发病3小时内的CT显示血肿体积增加超过33%，其中2/3病人在基线扫描1小时内的CT就显示明显扩大。说明ICH后存在动态过程，有些患者在发病早期出血量并不大，但在一定时间内血肿体积会逐渐扩大，从而导致神经功能恶化，这也是影响预后的一个重要因素。故ICH后需要紧急干预,最好在发病3小时内处理。ICH后血肿形成立即造成脑组织损害，包括血肿的占位效应脑组织受挤压移位导致颅内压（ICP）增高和血肿对脑组织直接破坏。血肿扩大则使脑组织受损加重，预后不良。脑出血病人发病最初的几个小时内病情加重50%以上处于不同程度的血肿扩大所致。血肿急速扩大导致颅内压升高，脑疝形成，是早期死亡的主要原因。（一）、血肿扩大的判定标准判定血肿扩大目前仅赖于CT检查，尚无统一标准。Fujii等提出的标准是血肿体积超过原有体积的50%或血肿增加超过20ml。Kazui等提出血肿扩大1.4倍或12.5ml为血肿扩大的标准。Brott等提出血肿体积增加33%即意味着血肿直径增加10%就可确定为血肿扩大。国内阳清伟等也以前后两次CT检查血肿体积之差≥12.5ml或两次血肿体积之比扩大1.4倍为血肿扩大的标准。总之，目前尚无统一标准，但文献报告描述血肿扩大，常常是出血量增加1倍以上。（二）、血肿扩大发生时间文献报道不同研究的结果较为一致。一般认为血肿扩大的高发时间是发病后6小时内，少数发生在6～24小时之间，24小时以后几乎不再出现血肿扩大。阳清伟等报告，发病后24小时内ICH患者158例有血肿扩大者27例，发病6小时内的患者95例，发生血肿扩大20例，占整个血肿扩大病人数的74.8%。有人报道，发病后数天甚至2周后出血部位的血肿体积增大，但这已经不是早期活动性出血致血肿扩大的概念了，而应属于再出血范畴。了解血肿扩大发生的时间规律这对我们作病人的预后以及掌握早期治疗有着重要意义。病人发病后1-2小时CT检查测量到血肿量，还不能作为最后血肿大小，因为6小时内甚至24小时内血肿有可能还要扩大。（三）、血肿扩大的有关因素和机制1、凝血机制障碍与血肿扩大的关系：脑出血85%原因是高血压动脉硬化性脑出血，当然也有15%是A瘤、AV畸形和动脉淀粉样变所致脑叶出血，只有极少数是凝血病引起，即多数病人出血前无凝血机制障碍。脑出血之后3小时内凝血系统被激活，其激活的程度与出血量很有关系。若凝血酶生成不足血肿容易扩大，故对那些有凝血功能障碍和血小板聚集功能下降、有肝功能损害、常年酗酒的患者，脑出血后血肿容易扩大。2、血压升高与血肿扩大的关系:Brodeick报道，在6例有血肿扩大伴神经症状加重的患者中，有5例发病6小时内收缩血压≥195mmHg。Ohwaki分析76例高血压脑出血患者，在校正出血量、clasgow昏迷量表等因素后，发现最大收缩压与血肿扩大独立相关。Fujii等发现随着血压的升高，血肿扩大的比例已逐渐升高，当收缩压为200-250mmHg时，血肿扩大的发生率为17%（16/92），而收缩压＞250mmHg时，血肿扩大发生率增至36%。阳清伟等报道，对脑出血急性期血压与血肿扩大关系进行系统评价。他们采用Meta分析方法，纳入7个研究共1416例患者，Meta分析显示：血肿扩大组入院时收缩压显著高于非血肿扩大组；入院时舒张压血肿扩大组与非血肿扩大组差异无统计学意义。3、出血部位与血肿扩大的关系：出血部位与血肿扩大有密切关系。靠近外囊部的出血不易扩大而丘脑出血的血肿扩大有较高的发生率。4、血肿形态与血肿扩大关系：类圆形血肿更为稳定预后较好。不规则血肿常常易于出现活动性出血，血肿扩大。有人观察到CT上不规则血肿扩大比例为24%，是类圆形血肿扩大(11%)的2倍。（四）、血肿扩大的防治1、调整血压：ICH急性期（2周）理想的血压水平要根据病人具体情况而定。既要降低血压，防止破裂血管继续出血致血肿扩大和加重局部脑组织水肿但又要避免过度过速降低血压，因为过度过速降低血压会降低灌注压，加重血肿周围组织缺血性损伤。美国心脏学会推荐的血压控制水平为高血压患者平均动脉压（MAP)应低于130mmHg（舒张压+1/3脉压差）；手术后应维持MAP＜110mmHg，如果能检测颅内压则应使脑灌注压维持在70-100mmHg。中国脑血管病防治指南在脑出血治疗的调控血压中指出，血压≥200/110mmHg时，在降颅内压的同时可慎重平稳降血压，使血压维持在略高于发病前血压水平或180/105mmHg左右；收缩压170-200mmHg或舒张压在100-110mmHg，暂时尚可不必使用降压药，先脱水降颅压，并严密观察血压情况，必要时再用降血压药，血压降低幅度不宜过大。ICH时高血压发生率非常高。Carlberg等和Morfis等的研究表明，ICH时平均动脉压＞140mmHg者约占34%，＞120mmHg者约占78%。Meyer和Bauer对降血压治疗与ICH患者预后关系进行了研究，研究纳入连续的167例ICH病人，治疗组123例，另44例未进行降血压治疗。治疗组将收缩压控制在160-180mmHg，观察6周后治疗组昏迷患者比例和病死率均较对照组降低。1995年Dandapani等87例原发性ICH患者的回顾性研究，所有患者均伴有高血压，出血位于丘脑和基底节。对降低血压治疗6小时MAP＞125mmHg和MAP＜125mmHg2组患者30天病死率和30天死亡/重度残疾患者比例进行比较。结果表明，MAP＞125mmHg者30天病死率高达40%，30天重度残疾或死亡率达60%而MAP＜125mmHg者分别只是21%和24%。上述试验虽然都是回顾性的，但确实提示降低血压与患者的预后改善有一定联系。对于降血压治疗的药物选择，都应优先考虑使用静脉降压药，最好应用微量输液泵，只有这样才能平稳控制血压。微泵硝普钠能随时、迅速、平稳地降血压之所需水平，用法1-3微克/kg/min。也可用乌拉地尔（亚宁定）、拉贝洛尔等。1994年美国AHA高血压ICH治疗指南建议使用拉贝洛尔、尼卡地平、依那普利，但提出除非患者收缩压超过240mmHg或舒张压超过140mmHg，否则应避免使用能使周围血管快速扩张的硝普钠。因为硝普钠虽然能快速降低血压，但可能导致ICP迅速升高并严重影响CPP。2、止血：发病后3-4小时内进行止血治疗可以减少血肿扩大、改善预后。越早开始治疗预后越好。以往使用的抗纤维蛋白溶酶剂（如氨基已酸和氨甲环酸）它可限制已有血拴的分解但并不能促进凝血块的形成，效果不佳。一项关于6-氨基已酸防止血肿扩大的预试验因无效被中途停止。最近国外使用重组活化凝血因子Ⅶ有了令人鼓舞的结果。Mayer在399例发病在4小时内脑出血患者随即分为四组，4小时内分别给予rFⅦa40微克/kg、80微克/kg、160微克/kg和安慰剂。3种剂量组的血肿扩大的平均比例为16%、14%和11%，而安慰组患者血肿扩大29%差别有统计学意义（P=0.11），治疗组的病死率下降38%。结果显示：给予rFⅦa比安慰剂血肿扩大明显减小且随剂量增加效果越明显。发病4小时内给予rFⅦa可限制血肿扩大，降低死亡率，改善病人预后。另外有学者指出使用rFⅦa，若在脑出血3小时之后才开始用药则与安慰剂组比其血肿增大趋势没有什么差别，说明该项治疗干预的治疗时间窗是很短的。rFⅦa作用是促进局部受损血管的止血，在国外一些学者认为是急性ICH内科治疗中最有前途的药物。UllaHedner称其是“万能止血因子”！人凝血因子Ⅶ(FⅦa)作为凝血途径的启动因子而发挥着重要作用。血管受伤后组织因子(TF)暴露并迅速与FⅦa形成复合物(TF-FⅦa)，其可激活小量的FⅩ而形成活性的FⅩa，并形成小量的凝血酶。凝血酶促使血小板在伤口处聚集，同时小量凝血酶又在活化血小板附近激活FⅪ、FⅦ、FⅤ这样就启动了凝血瀑布。另外TF-FⅦa复合物也激活FⅨ。活化血小板结合FⅨa、FⅧa、FⅤa产生大量FⅩa从而产生大量的凝血酶，放大整个凝血酶促反应。rFⅦa结构与血浆提取的FⅦa存在差异，但体外试验已证明两者的生物学功能完全一致。注射rFⅦa后TF被大量的rFⅦa饱和从而发挥最大的生理作用。另外在放大凝血酶促反应阶段rFⅦa不依赖TF产生FⅩa，因此止血效率更高。rFⅦa其独特的作用机制决定了它只作用于血管损伤部位，而不会激活全身凝血过程，而且rFⅦa的半衰期短（2.5h），可能会成为脑出血超早期治疗的一个理想制剂。国外临床观察显示：凝血功能正常的ICH患者，在4h内使用能显著降低死亡率和致残率，并且可使存活患者独立生活能力可能增加一倍。1999年美国FDA批准rFⅦa上市以来，众多研究者对脑出血早期使用rFⅦa进行了一系列的临床试验。Mayer等在2001年8月-2002年10月在7个国家14个研究中心开展小型Ⅱ期临床试验，以判断rFⅦa在脑出血早期治疗的安全性和可行性。48例ICH随机分成治疗组和安慰剂组，治疗组在3h内分别用rFⅦa10、20、40、80、120、160微克/kg，结果显示从10-160微克/kg的剂量范围内rFⅦa都是安全的。在看到rFⅦa治疗令人鼓舞的效果时，也应注意其存在的并发血栓形成可能性。就是Mayer随后的临床研究中发现，