恶性肿瘤骨转移诊疗专家共识之解读.

恶性肿瘤骨转移诊疗专家共识之解读恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病常见骨转移及骨相关疾病严重影响生活质量减少骨相关事件，改善QoL，合理利用有限医疗资源,需要规范化综合治疗中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）中国抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会（CSCO）全国多学科组成骨转移诊疗专家组《骨转移诊疗专家共识》编写共识证据级别共识证据级别A级：Ia,Ib类证据B级：IIa,IIb,III类证据C级：IV类证据GPP(GoodPracticePoints):推荐诊疗规范恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识总论《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》总论恶性肿瘤骨转移概述诊断治疗－－－－抗癌治疗止痛药物放射治疗双膦酸盐手术治疗高钙血症概述概述：骨转移发病情况肿瘤类型骨转移发生率中位生存时间(月)多发性骨髓瘤70%–95%6–54肾癌20%–25%6黑色素瘤14%–45%6甲状腺癌60%48肺癌30%–40%6乳腺癌65%–75%19-25前列腺癌65%–75%12-53概述：骨转移的影响恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量•骨疼痛•骨损伤•骨相关事件骨相关事件skeletal-relatedevents(SRE)严重影响生活质量(QoL-QualityofLife)骨痛的重新出现或加剧50%~90%病理性骨折椎体压缩、变形10%~40%脊髓压迫(SCC)10%骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)骨转移病灶进展高钙血症10%~20%恶性肿瘤骨转移机制肿瘤骨转移的产生是一个较为复杂的过程，肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。可分为溶骨性、成骨性、混合性三种类型。一般说来，乳腺癌和肺癌的转移以溶骨性转移为主，前列腺癌（95%）则以成骨性转移为主。少数成骨性转移需与骨质增生相鉴别。诊断骨转移诊断恶性肿瘤骨转移的筛检筛检：放射性核素全身骨显像（ECT）癌症患者出现骨疼痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、或高钙血症等症状，建议ECT检查ECT选择用于高风险骨转移恶性肿瘤的分期检查参考文献：El-KhouryGY,DalinkaMK,AlazrakiNetal,Metastaticbonedisease.AmericaCollegeofRadiology.ACRAppropriatenessCriteria.Radiology2000Jun;215(suppl):283-93肿瘤学临床实践指南(中国版):乳腺癌2006年第一版前列腺癌诊断治疗指南，李鸣教授口头报告恶性肿瘤骨转移的诊断放射性核素全身骨显像恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，非确诊依据敏感性62%~98%，假阴性率3%~8%特异性仅66.7%~70%99mTc-MDP(99mTc-亚甲基二膦酸盐(MDP))是一种非特异性的骨骼显像方法,主要反映全身骨骼组织代谢性改变,故特异性不强,ECT扫描假阳性33~40%，孤立性病灶,需排除陈旧性骨折及骨代谢性疾病。骨扫描假阳性多由骨关节炎、创伤、手术、转移性钙化或其他良性骨骼疾病所致。假阴性主要见于考虑是骨质破坏与病理修复过程进入第三阶段（骨板形成塑形期）,病灶陈旧,代谢缓慢甚至终止,因此骨显像剂沉积相对减少或仅有微量增。X线平片骨转移诊断的最基本和最主要的方法敏感度低，仅44%~50%骨小梁破坏50%以上，直径1.0-1.5cm以上能显示，延迟3-6个月CT扫描骨转移诊断敏感度和特异度均高，可确诊ECT阳性而X片阴性的骨转移灶MR扫描骨转移诊断敏感度高，特异度较高注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR在此方面不足，因此专家组对MR用于确诊骨转移尚存在争议恶性肿瘤骨转移的诊断PET－CT扫描可以在临床早期诊断转移性骨肿瘤敏感性62-100%，特异性96-100%活检针对可疑骨转移灶，进行细针穿刺活检或空心穿刺针活检，以明确诊断骨代谢生化指标(I型胶原碳端肽IC-TP、I型胶原氮端肽NTX)已显示应用前景目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法恶性肿瘤骨转移的诊断骨转移诊断骨转移诊断骨转移诊断标准需具备两个条件：1.组织病理学或细胞学检查诊断为恶性肿瘤，或骨病灶穿刺活检或细胞性诊断为恶性肿瘤；2.骨病灶经X片、或MR扫描、或CT扫描、或PET-CT诊断为恶性肿瘤骨转移治疗骨转移治疗基础治疗方案治疗方法：抗肿瘤治疗止痛药物治疗放射治疗（体外照射，放射性核素治疗）双膦酸盐治疗手术治疗高钙血症治疗止痛药物治疗骨转移治疗：止痛药物治疗（推荐级别A，证据类型I，共识推荐）放射治疗（体外照射，放射性核素治疗）骨转移治疗：放射治疗骨转移放射治疗的作用：缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险减轻照射区病灶进展有效率59%-88%，需要约3个月内显效参考文献：•Ben-JosefE,ShamsaF,YoussefE,PorterAT.Externalbeamradiotherapyforpainfulosseousmetastases:pooleddataresponseanalysis.IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45:715-719•JSWu,RWong,MJohnstonetalRadiotherapyfractionationforthepalliationofuncomplicatedpainfulbonemetastasespracticeguidelinereport13-2,reportDate:March14,2003.CancerCareOntario&theOntarioMinistryofHealthandLong-termCare.骨转移治疗：放射治疗骨转移治疗：体外放射治疗局部体外照射有症状的骨转移，选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗可选择照射方案300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，单次照射三种照射方法在缓解骨疼痛的疗效及耐受性无显著差异特点：放射性核素聚集于转移病灶区止痛显效及持续时间类似体外照射优点：缓解广泛性骨转移疼痛出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低缺点：骨髓抑制，发生率较高，且恢复缓慢（12周）禁忌用于硬脑脊膜外的病变10%治疗初期短暂疼痛加重骨转移治疗：放射性核素治疗证据类型：II，推荐级别：C，共识推荐适应症及禁忌症目前骨转移癌放射性核素治疗的常用药物包括：89Sr和153Sm。89Sr：是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.6天，组织中最大射程6.67mm，发射纯β射线，化学性质类似于钙，聚集在成骨活跃的部位。153Sm：半衰期46.3小时，组织中射程3.4mm，发射β及γ射线。核素治疗适应症及禁忌症适应症：①骨转移肿瘤患者伴有明显骨痛；②经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨转移患者且全身骨ECT显像病灶处有放射性浓聚；②原发性骨肿瘤未能手术切除或残留者，或伴转移者；④WBC3.5×109/L，PLT80×109/L。禁忌症：①骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；②严重骨髓、肝、肾功能障碍的患者；③近期（6周内）进行过细胞毒药物治疗的患者。双膦酸盐治疗骨转移治疗：双膦酸盐治疗双膦酸盐治疗骨转移的地位基础用药不能取代现有的疼痛治疗不能取代放射治疗和其他治疗手段证据水平推荐级别推荐治疗骨转移疼痛：IA共识推荐降低骨相关事件：IA共识推荐治疗高钙血症：IA共识推荐双膦酸盐药理作用及机制1）可以被破骨细胞选择性吸收，并选择性抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收；2）抑制破骨细胞成熟；3）抑制成熟破骨细胞的功能；4）抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集；5）抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨质。双膦酸盐能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此能阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件。6）部分双膦酸盐对癌细胞有直接抗肿瘤作用，抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡。骨转移治疗：双膦酸盐证据水平推荐级别推荐治疗骨转移疼痛：IA共识推荐降低骨相关事件：IA共识推荐治疗高钙血症：IA共识推荐双膦酸盐分类第一代：氯磷酸钠；第二代：帕米膦酸盐；第三代：伊班膦酸盐，唑来膦酸氯膦酸盐（固令）帕米膦酸盐伊班膦酸盐唑来膦酸盐1500mgiv4h60/90mgiv2h60/90mgiv2h4mgiv15minDielASCO1999;UntchSABCS2001身体状况评分的变化口服=静脉？固令静脉口服与帕米膦酸盐的随机对照研究口服双膦酸盐和静脉双膦酸盐等效，且更适合长期使用双磷酸盐使用适应症和用药时机专家观点推荐使用不推荐骨转移引起高钙血症骨转移引起骨痛ECT异常,X线（或CT/MRI）证实的骨转移ECT异常,X线正常，但CT/MRI显示骨破坏）影像学诊断骨破坏，即使没有骨痛症状ECT异常,X线正常，但CT/MRI未显示骨破坏）存在骨转移风险（LDH或ALP升高）的患者骨转移治疗：双膦酸盐双膦酸盐的用药时间开始用药时间：确诊为骨转移即开始应用持续用药时间：建议持续用药6个月以上，长期能获益的患者，用药时间可达2年中位用药时间6-18个月停药指针：出现不能耐受的不良反应，或预期继续用药不能获益，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指针。双膦酸盐临床疗效Meta分析：绝大部分研究结果支持双膦酸盐可降低骨相关事件的发生率双膦酸盐降低椎体骨折、非椎体骨折、复合型骨折、骨转移病灶的放疗、高钙血症有显著意义骨转移治疗双膦酸盐的不良反应•流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛）•胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病）•低磷血症（无明显临床症状）•肾功能不良（监测肾功能）•下颌骨坏死（保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗）恶性肿瘤骨转移治疗双膦酸盐类药物治疗的演变保持骨密度预防骨转移双膦酸盐研究进展双膦酸盐副反应双膦酸盐不含氮固令含氮第二、三代双膦酸盐OralOralIV食道炎10++0腹泻2+00急性毒性0+++葡萄膜炎/虹膜炎3,40+++肾功能损害500++颌骨坏死6,70+++毒性与沙利度胺（反应停）合用造成肾功能受损比例12.5%1203patients(904MM,299BC)insurvey.IncidenceofONJ(6.2%)andsuspectedONJ(6.4%)双膦酸盐应用后不可逆下颌骨坏死的发生率Durieetal,2004.双磷酸盐用药注意事项①监测患者血清电解质水平；②患者一般状况、疾病的总体情况；③可与化疗、靶向治疗、放疗等抗癌治疗及镇痛药联用；④用药期间应定期（3个-6个月）监测血钙，长期使用双膦酸盐应注意每日补充500mg钙和适量维生素D；⑤应定期（3个-6个月）监测肾功能，肌酐清除率30L/min的患者，除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据产品说明书进行减量或延长输注时间；⑥对少数患者长期使用双膦酸盐后有发生颌骨坏死的风险（由高到低为唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸，应在用药前进行口腔检查，并进行适当的预防性治疗。骨转移治疗：手术治疗原则预计病人可存活三个月以上；全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；预计外科治疗后较术前更好的生活质量，能够立即活动，要有助于进一步治疗和护理；预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限、骨密度增高；孤立的骨转移病灶；病理骨折风险高者。骨转移治疗：手术治疗外科手术治疗适应症骨损伤固定术、置换术和神经松解术手术治疗选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞3月的骨转移患者预防性固定术选择性用于负重长管状骨转移灶