Beyond-HbA1c血糖变异性是良好血糖控制的另一维度-汪艳芳

BeyondHbA1c---血糖变异性是良好血糖控制的另一维度T2DM患者的病例分析基本信息•男，55岁，糖尿病病程5年•H175cm，W83kg，BMI27.1kg/m2，BP130/85mmHg•二甲双胍0.5g3/日，格列美脲3mg/日实验室检查诊断及治疗•2型糖尿病•二甲双胍0.5g3/日，格列美脲3mg/日；中效人胰岛素14u皮下注射睡前•血糖HbA1c8.7%，FPG9.5mmol/L，PPG12-14mmol/L•血脂TG0.87mmol/L，HDL-C1.21mmol/L，LDL-C2.05mmol/L，TC5.41mmol/L•肝肾功能正常治疗后连续3天血糖水平监测56789101112空腹早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前第一天第二天第三天血糖(mmol/L)•本患者治疗后连续3天血糖监测结果显示，血糖控制改善，但仍未达标•多天的FPG差异较大，为了避免低血糖风险，不能进一步充分调整基础胰岛素剂量以达标由临床病例的引发的思考这种多天之间空腹血糖水平变异性大的现象•在临床上是否常见？•是否会为糖尿病患者的临床管理带来困扰？•这种现象要如何改善？目录DCCT试验重读：血糖变异性引发关注血糖变异性的定义以及评估指标血糖变异性在糖尿病管理中的重要性选择合适治疗方案，改善血糖变异性DCCT/EDIC：强化治疗与常规治疗组最终HbA1c水平趋于相似，但并发症风险仍存在显著差异强化治疗明显降低T1DM患者大血管并发症风险11.NathanDM,etal.NEnglJMed.2005Dec22;353(25):2643-53.2.MartinCLetal.DiabetesCare.2006Feb;29(2):340-43.DCCT/EDICGroup.JAMA.2002May15;287(19):2563-90.060.120.100.080.040.020.0002468101214161820累积发病率，%42%p=0.02强化治疗常规治疗时间(年)强化治疗明显降低T1DM患者微血管并发症风险2，3051015202530常规治疗强化治疗视网膜病变神经病变肾脏病变*66%***76%**53%***86%***62%***36%*p=0.006**p=0.002***p0.001患者比例，%微量蛋白尿蛋白尿EDIC第一年查体阳性EDIC第一年问卷阳性严重非增生性病变及更差无病变到3级以上进展•DCCT研究结束时，强化治疗组HbA1c水平(7.4%±1.1%)显著低于常规治疗组(9.1%±1.5%)；EDIC研究随访第11年，两组间HbA1c水平逐渐接近(强化治疗组：7.9%±1.3%，常规治疗组：7.8%±1.3%)1随着进一步分析，HbA1c并不是并发症减少的全部原因DCCT研究：强化治疗与常规治疗组HbA1c水平相同时，视网膜病变风险不同常规治疗组研究时间(年)视网膜病变发生率(/100人/年)强化治疗组研究时间(年)视网膜病变发生率(/100人/年)HirschIB,etal.JDiabetesComplications.2005May-Jun;19(3)：178-81平均HbA1c平均HbA1c基于DCCT研究的数据分析血糖变异性与视网膜病变及肾脏病变风险密切相关KilpatrickES,etal.DiabetesCare.2008Nov;31(11):2198-202.HbA1cSD水平0.860.5900.20.40.60.81常规治疗组强化治疗组14风险比HR(95%CI)-0.52.52.26(1.63–3.14)视网膜病变P＜0.00011.80(1.37–2.42)肾脏病变P＜0.0001P值HbA1cSD每增加1%对应的HR数据来源于DCCT研究中的1441例受试者，评估T1DM患者HbA1c变异性与视网膜病变和肾脏病变风险的关系•常规治疗组HbA1c变异性高于强化治疗组，血糖变异性可预测视网膜病变和肾脏病变的风险与HbA1c相比，血糖变异性可更好预测T2DM患者大血管病变SuG,etal.CardiovascDiabetol.2011Feb25;10-19.ROC曲线特异性敏感性MAGEHbA1c参考线MAGE：平均血糖波动幅度;HbA1c：糖化血红蛋白ROC曲线下面积：MAGE0.618(95%CI0.555,0.680),p=0.001；HbA1c0.554(95%CI0.487,0.620),p=0.129研究纳入的344例伴发胸痛的2型糖尿病患者中，252例患者的冠状动脉造影显示冠状动脉疾病(冠状动脉狭窄≥50%管腔直径缩小)，92例患者无冠状动脉疾病，评估血糖变异性与2型糖尿病冠状动脉疾病间的关系ROC曲线：受试者工作特征曲线血糖变异性(MAGE)是预测T2DM患者冠状动脉疾病(CAD)的显著因素血糖变异性作为一项重要的血糖控制指标，进入人们的视线•DCCT研究的重新解读，使血糖变异性进入人们的视线，越来越多的证据表明：血糖变异性是独立于HbA1c和遗传学导致微血管并发症的独立风险因素1•血糖变异性在临床血糖监测中的评价方法•血糖变异性作为一种新的指标可预测糖尿病并发症风险2•血糖变异性是评价糖尿病并发症的发生风险的一项重要指标31.HirschIB.DiabetesTechnolTher.2005Oct;7(5):780-32.FrontoniSetal.DiabetesResClinPract.2013Nov;102(2):86-953.HirschIB.DiabetesCare2015;38:1610–1614小结•血糖控制良好可以降低糖尿病并发症的发生率，但良好的血糖控制(HbA1c)并不是并发症减少的全部原因•HbA1c仅能解释部分并发症的发生风险，血糖变异性作为一项独立于HbA1c的血糖控制指标，与并发症风险关系密切目录DCCT试验重读：血糖变异性引发关注血糖变异性的定义以及评估指标血糖变异性在糖尿病管理中的重要性选择合适治疗方案，改善血糖变异性血糖变异性的基本概念•血糖变异性包括日间血糖变异性和日内血糖变异性•日内血糖变异性由餐后高血糖和低血糖构成•日间血糖变异性表示日间空腹血糖的变化中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识FrontoniS,etal.DiabetesResClinPract.2013Nov;102(2)86-95.012345678910111213141516171819202123241204080016020024028032036040022血糖mg/dL时间(h)血糖波动血糖变异性——日内血糖波动Penckoferetal.DiabTechTher2012;14:303–10•日内血糖变异性由未经合理控制的高血糖和治疗不当导致的低血糖造成Penckoferetal.DiabTechTher2012;14:303–10血糖mg/dL120408001602002402803203604000123456789101112131415161718192021232422时间(h)血糖变异性——日间血糖变异性•日间血糖变异性体现多天血糖水平的变化血糖变异性的常用评估指标IntJMolSci.2014Oct13;15(10)18381-406徐芬娟,沈飞霞.中国糖尿病杂志,2014,09:852-855指标概念说明日内血糖波动(需SMBG或CGMS监测)SDBG(血糖水平标准差)血糖水平标准差血糖变异性的常用表示方法CV(血糖变异系数)SD除以平均血糖SD校正平均血糖MAGE(平均血糖波动幅度)绝对上升和下降超过1个SD的总平均血糖值忽略平均血糖值上升或下降绝小于1个SDM值各血糖值相对于目标血糖水平偏移大小与高血糖相比，更能反映低血糖日间血糖变异性(需SMBG或CGMS监测)MODD(日间血糖平均绝对差)在连续两天的同一时间点血糖值间差的绝对值进餐时间对MODD值影响大SD-FPG(空腹血糖标准差)几周至几年FPG的标准差反应长期血糖变异性SD-HbA1c(HbA1c标准差)几个月至几年HbA1c的标准差反应长期血糖变异性其他MTT(餐时糖耐量检测)更多的是反应生理性餐后血糖变异性需要与标准餐进行对比1,5-AG(1,5-脱水葡萄糖醇)存在尿糖时降低反应餐后高血糖GA(糖化血清白蛋白)反应过去1~2周内平均血糖的变化反应总体高血糖和血糖变异性SMBG：自我血糖监测；CGMS：连续动态血糖监测目录DCCT试验重读：血糖变异性引发关注血糖变异性的定义以及评估指标血糖变异性在糖尿病管理中的重要性选择合适治疗方案，改善血糖变异性血糖变异性是糖尿病管理中独立于HbA1c的一项重要指标，是良好血糖控制的另一维度•糖尿病患者的血糖控制包括四维维度，其中血糖变异性是与HbA1c、餐后血糖及空腹血糖同等重要的第四个血糖指标11.TayJ,etal.AnnuRevNutr.2015;35:389-4242.MonnierLetal.DiabetesMetabResRev.2009Jul;25(5)393-402.3.CandidoR.DiabetesObesMetab.2013Sep;15Suppl2:9-12.•血糖变异性可作为血糖控制的评估指标，用于指导临床治疗，预防患者不良预后的发生(如低血糖，大血管/微血管并发症等)3高血糖和氧化应激导致糖尿病并发症风险的模型2空腹血糖HbA1c餐后血糖血糖变异性激活氧化应激激活氧化应激并发症风险血糖变异性与糖尿病不良结局相关增加低血糖风险增加糖尿病并发症风险增加死亡率血糖变异性日内血糖波动(餐后血糖波动)与低血糖相关InzucchiSE，etal.DiabetesResClinPract.2015Apr;108(1):179-86.SDMAGE-7ptMAG-7ptCV患者的相关系数P值患者的相关系数P值患者的相关系数P值患者的相关系数P值低血糖事件0.13190.00010.11640.00010.10960.00010.13790.0001餐后血糖波动与低血糖事件显著相关7pt：检测的7个点的值研究纳入1699例接受胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者，评估基线血糖变异性，包括血糖标准差(SD)，平均血糖波动幅度(MAGE)，平均绝对血糖(MAG)，血糖变异系数(CV)，高血糖指数(HBGI)和低血糖指数(LBGI)与低血糖事件相关性低血糖风险日间血糖变异性(空腹血糖变异性)与夜间低血糖相关T1DMT2DMp0.0013个月0510152025303540CVFPG(%)p0.0013个月0510152025303540CVFPG(%)无夜间低血糖患者夜间低血糖患者PREDICTIVE研究：空腹血糖变异性与夜间低血糖的相关性•PREDICTIVE研究是一项长期、多中心、观察性研究，纳入使用地特胰岛素的T1DM和T2DM患者•结果证明：空腹血糖变异性与夜间低血糖具有显著相关性Niskanenetal.DiabetesResClinPract2009;86:e15–18CVFPG,空腹血糖变异系数低血糖风险日内血糖波动(MAGE)是糖尿病大血管发症的独立危险因素吸烟男性MAGE≥3.4mmol/L高脂血症高血压hs-CRP5mg/L肾功能不全年龄≥65岁2.492(1.315,4.720),p=0.0051.936(1.044,3.590),p=0.0362.612(1.413,4.831),p=0.0021.425(0.817,2.486),p=0.2121.857(0.969,3.557),p=0.0622.851(1.294,6.285),p=0.0092.756(0.744,10.203),p=0.1292.516(1.415,4.474),p=0.0020.002.004.006.008.0010.0012.00比值比•多变量分析为独立的冠状动脉疾病(CAD)的决定因素。MAGE≥3.4mmol/L时，CAD风险增加，MAGE是CVD的独立危险因素MAGE：平均血糖波动幅度；