慢性心力衰竭心脏再同步治疗的系统优化

严激：慢性心力衰竭心脏再同步治疗的系统优化THEOPTIMIZATIONSYSTEMOFCRTINCHRONICHEARTFAILURE关键字：心力衰竭CRT优化2013-09-1610:26心脏再同步治疗能有效改善慢性心衰患者的症状、提高生活质量，降低心衰住院率和全因死亡率。但仍有部分患者表现无反应状态。CRT治疗不是简单的手术方法，需要通过术前全面的评估、术中良好的操作技术、术后最佳的优化程控和监测才能使其反应性得到有效的提高。有效改善慢性心力衰竭患者的症状、提高生活质量、降低心衰住院率和全因死亡率。CARE-HF研究显示，CRT治疗较药物治疗患者的死亡率下降36％，COMPANION研究表明CRT治疗较最佳药物治疗患者寿命明显延长，且年龄越小患者延长时间越长。CRT已经成为心衰伴不同步患者的Ⅰa类推荐治疗方法。虽然其临床疗效显著，但仍有接近30％的患者术后临床症状、心脏结构、死亡率等无明显改变，即“无反应”。研究发现，导致CRT无反应的原因是多方面的，常见的包括以下几种：1.患者的入院标准，包括QRS时限、左束支传导阻滞（LBBB）、机械运动同步性，同时是否合并有肾功能不全、心衰病程和病因、肺动脉高压等；2.心肌梗死后或伴有大面积心肌瘢痕；3.左心室电极未植入理想部位；4.术后未达到有效的双室起搏，未优化至最佳的AV和VV间期等。因此，如何提高CRT的反应性是目前研究的热点和难点问题，通过术前患者筛选、术中指导电极植入、术后优化程控和远程检测等方法，实现整个手术链的优化，达到系统优化的目标，从而提高CRT的有效性（图1）。一、心衰患者的选择（一）QRS波时限正常心脏左右心室间的电传导延迟很短，几乎同时收缩，左束支患者左右心室间不同步可达50～70ms，同样左室内部仍可以存在电激动延迟。目前QRS波宽度被认为是评价电机械不同步的重要指标，在AHA/ACC/ESC指南中，QRS波时限被视为CRT患者的纳入标准之一（QRS≥120ms）。荟萃分析表明QRS≥150ms的患者CRT后不良事件发生率明显下降，而＜150ms组未见明显变化。CRT的作用大小和反应性随着QRS波时限的下降而减小，故在2013年ESC指南中QRS≥150ms伴左束支传导阻滞为Ⅰa类适应证，QRS波时限120～150ms伴左束支为Ⅰb类适应证，由此可以看出QRS波时限在CRT适应证中的地位越来越高，且对其时限要求更加严格。（二）左束支传导阻滞（LBBB）的地位在QRS≥120ms患者中，LBBB图形较非LBBB患者有更加显著的收益。荟萃分析显示，LBBB患者CRT术后临床事件发生率明显下降，非LBBB未见明显变化。RAFT研究表明，非LBBB患者若QRS波明显延长其CRT后可获益。2013年ESC指南强调对于QRS≥120ms伴LBBB图形者为Ⅰ类适应证，而非LBBB者为Ⅱ类适应证，足以显示LBBB在CRT患者入选标准中的重要地位。同样研究表明，右室心尖部起搏伴宽QRS波形者升级为CRT后亦可获益，因此LBBB合并宽QRS波图形的患者CRT后反应性较非LBBB患者好。（三）超声评价机械运动研究表明以QRS波时限为标准仍然有20％～30％的表现为无反应，可能存在部分节段心肌电机械延迟，故单纯的电学不同步指导CRT适应人群的筛选已不能满足临床的需要，超声评价心脏机械不同步正受到越来越多的关注。随着超声技术的快速发展，定量评价心脏机械不同步成为了可能，目前使用较为广泛的为组织多普勒、斑点追踪成像技术、三维超声心动图等，CARE-HF试验表明室间运动不同步≥49.2ms（脉冲多普勒主动脉、肺动脉血流频谱起始的时间差）是CRT反应的独立预测指标，多项小规模的研究同样表明不同步的超声指标可预测CRT的有效性。PROSPECT研究发现，仍有部分机械不同步患者CRT无反应，且多项超声指标在不同步评价中的敏感性和特异性差异较大。从现有的证据来看，QRS时限仍是CRT有效性的重要指标，但在临床工作中仍建议行超声不同步评价，一方面其可作为预测有效性的重要指标，同时可以评估左室心肌收缩最延迟部位，并指导电极植入。目前尚无大型研究表明QRS时限＜120ms的心衰患者CRT后可获益。对于此类患者，行超声不同步检测后如有明显收缩延迟，电极植入延迟部位后可能部分有效。（四）心肌瘢痕负荷的评估心肌瘢痕负荷与CRT的有效性密切相关,虽然指南纳入标准尚未对缺血和非缺血性心肌病作出明确规定，但CARE-HF、PEOSPECT、REVERSE等研究均发现非缺血性心肌病患者CRT后逆转心肌重构较缺血性心肌病患者更佳。缺血性心肌病通常伴有大面积心肌瘢痕，故有效准确的评估心肌瘢痕在CRT有效性上作用重大，目前的评价方法主要有：1.钆对比剂延迟强化（LateGadoliniumEnhancement，LGE），被检查者静脉注射钆对比剂，因为瘢痕组织排泄对比剂较慢，因此它的信号被增强，通过影像学技术对左心室LGE的位置、面积、类型和体积进行评估，其准确性高，被认为是心肌瘢痕负荷评估的金标准。2.核磁共振技术（MRI），Chalil等应用磁共振显像技术对62例CRT患者进行心肌瘢痕负荷评价，平均随访741天后发现左心室侧后壁心肌瘢痕与患者再次心衰住院率和心血管死亡率明显相关，且瘢痕部位起搏死亡率增加；临床上在评估心肌瘢痕时常使用对比剂增强MRI，如LGE-CMR。3.核素心肌灌注显像（SPECT），是利用放射性核素标记的心肌灌注显象剂在心肌组织上的分布而形成的，只有存活心肌才能摄取显像剂，因此瘢痕部位显像弱且延迟于正常心肌。YpenburgC最早使用SPECT对CRT反应者和无反应者心肌瘢痕负荷进行了比较，结果显示瘢痕面积和存活心肌的范围与CRT的反应性有关，左室电极植入瘢痕部位其反应性明显下降。4.此外还有三维超声心动图与PET-CT等技术，三维超声心动可更加明确的反映出瘢痕处于心内膜还是心外膜。PET-CT检测心肌能量代谢减弱的区域高度提示心肌瘢痕存在，各种检测手段在评价心肌瘢痕负荷和位置上各有特点，有效的评估心肌瘢痕对CRT术前预测反应性、术中指导电极植入都有着重要的作用。（五）其他基线资料的评估其他基线资料包括心肌纤维化指标、心房颤动、肾功能、糖尿病、心功能分级等，他们在提高CRT反应性上亦有着重要的作用。心肌纤维化指标包括PINP、P-ⅡICP和IV-C等，可有效的反映心肌纤维化程度且指标水平与心衰的严重程度密切相关。研究表明，CRT后有反应者三者水平随时间逐渐下降，因此PINP、P-ⅡICP和IV-C水平可作为CRT反应的预测指标。心房颤动、肾功能不全和糖尿病等都会影响CRT术后有效性，故在CRT患者入选时尽量避免影响其有效性的因素出现，并根据患者的综合资料对反应性作出综合评分。二、术中指导电极植入研究表明，左室电极导线植入与CRT的有效性密切相关，其中电极导线的植入位置是重要的因素之一。理论上理想的左室起搏位置应该是收缩最延迟的部位。目前许多研究表明左室电极植入侧壁在提高血流动力学、改善心功能、逆转左室重构方面较前壁效果更好。Rossillo等随访233位CRT手术患者发现左室电极位置在后壁、后侧壁其LVEF值明显高于位于前臂和前侧壁者，说明电极位置与CRT有效性有关；Maclas等对172例患者，基线水平及CRT术后6个月时NYHA心功能分级和6min步行试验进行了评估，结果表明在改善心功能方面左室侧壁起搏较前壁更佳，同时左室射血分数及容积、室间及室内同步性仅在电极植入侧壁时有明显改善（P＜0.01）。但是Derval入组了35位非缺血性心肌病患者，比较了11个起搏位置的血流动力学变化，结果与目前普遍的认识差别较大。若以侧壁为最佳起搏位置，共有8例符合，但有9例侧壁效果最差，若以超声评价的收缩最延迟部位为最佳起搏位置，共有2例符合，有3例效果最差。Yu等采用TDI技术对56例宽QRS波的顽固性心衰患者左室壁各节段运动进行分析，结果显示收缩最延迟的部位以左室下壁最为多见（45％），其次为侧壁（30％）、后壁（25％）及间隔部（16％），前壁及前间壁最为少见（1％、5％）。故左室电极最佳植入位置并非传统的左室侧壁，而是需要更加个体化的选择。研究表明心肌瘢痕部位起搏将导致CRT无反应，故在如何准确判断左室收缩最延迟部位并避免心肌疤痕处起搏成为电极植入的关键。目前主要通过组织多普勒、三维超声心动、SPECT等方法给予评价，对于经冠状静脉途径不能达到靶位置者必要时可考虑经胸植入心外膜电极，亦可达到良好效果。左室电极植入对于CRT的有效性作用重大，往往部分患者植入症状改善后再次出现心功能的恶化，超声检测提示左室其他部位再次出现了明显的收缩延迟，此时可以通过左室双部位或者多部位的起搏后可有效改善症状。部分患者植入左室电极后仍表现为无反应或者出现膈肌刺激症状，研究表明左室植入四级电极可减少无反应和刺激症状出现，我们可以比较电极不同部位或多部位起搏时收缩同步性的差别，得出最佳的起搏部位，同时在出现膈肌刺激时可适当调整起搏部位，达到减少刺激的目的（图2）。三、术后的优化程控与随访（一）CRT术后随访研究显示对CRT有反应的患者，大多在第1个月内开始有血流动力学的改善，心功能较前提高；3个月时，可观察到患者运动能力、左室容积等多项指标的改善；6个月后，各项指标有着更加明显的改善。因此我们预定的随访时间为第1个月和3～6月。慢性心衰是一个动态变化的疾病，因而需要根据患者的病情变化进行动态随访，并根据临床状态及时对药物和起搏器参数如AV、VV间期等进行调整，进一步提高CRT的有效性。（二）CRT术后药物的优化药物治疗作为控制心衰、改善预后的方法是CRT患者术后提高反应性的重要手段。β受体阻滞剂在提高双室起搏比例、改善预后和预防心源性猝死方面有着重要的作用，同样ACEI类药物可有效逆转心肌重塑、预防心律失常的出现，故CRT患者术后应根据患者症状和血压等情况，逐渐将β受体阻滞剂和ACEI类药物滴定到患者的最大耐受剂量。（三）AV间期的优化由于心衰患者传导阻滞和机械运动不同程度不同，故需要对每个CRT术后患者进行个体化的起搏参数设置。研究表明，起搏器功能的优化程控可使心衰患者从“无效”变为“有效”，从“有效”变为“更加有效”。目前已有多种指导优化程控技术，包括心电图、超声心动图等。优化AV间期就是优化左室的前负荷，如AV间期过短可导致左心室提前收缩，A峰被切尾，导致左室有效射血量下降；AV间期过长可致心房提前收缩，二尖瓣血流频谱提示E峰和A峰融合，左心室充盈时间缩短、充盈量减少，同时左房舒张期相对提前，左心室舒张末压高于心房压，出现二尖瓣返流。故优化的AV间期即能在保证100％心室起搏、房室收缩同步化的同时使左心室达到最大充盈压。目前AV间期优化程控的具体方法有Ritter法、速度时间积分（VTI）法、Iterative法等。（四）VV间期的优化VV间期的优化是通过调整左右心室和心室内的激动顺序，使左心室提前激动最终达到左右心室同时收缩。VV间期的优化主要包括心电图和超声心动图，心电图法主要通过调整VV间期使QRS波宽度达到最窄，但是此方法的问题为机械事件不一定反映了电学事件，因此尽管达到了最佳的电学同步，亦可能因心室某部位的电机械延迟导致收缩更加延迟。超声心动图在优化VV间期上可以更加直观地反映机械收缩同步性和血流动力学的变化，使室间和室内运动同步化或血流动力学最佳时所对应的VV间期即为优化VV间期。传统的超声方法包括室间隔和左室后壁运动延迟（SPWMD）和主动脉或左室流出道速度时间积分（VTI）等方法。组织多普勒（TDI）成像优化VV间期，通过分析左室各阶段运动速度作为评价的指标，使各阶段达峰速度时间标准差最小时即为最佳VV间期；三维超声心动图因其无角度依赖性等特点在此方面亦表现出较好的优越性，通过容积－时间曲线分析各阶段达到最小容积的时间，使达到最小容积时间差最小时即为最佳VV间期（图3）。（五）CRT术后远程监控CRT可有效降低心衰患者的死亡率，但由于心衰的恶化而导致的再住院率和死亡率仍较高。如何在