慢性阻塞性肺疾病中炎症细胞细胞因子与肺功能的关系(最终交稿)

慢性阻塞性肺疾病中炎症细胞、细胞因子与肺功能的关系邵有和陈昌枝冯洁美（广西贵港市人民医院，贵港537100）【关键词】慢性阻塞性肺疾病；细胞因子；肺功能【中图分类号】R563【文献标识码】A慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流受限呈进行性发展且不完全可逆为特征的慢性阻塞性肺部疾病，由于其发病率高，病死率高，社会负担重，已成为影响民众身体健康的国际性问题。目前研究已证实，慢性气道炎症是COPD发病的关键环节，它是导致COPD患者气道阻塞的主要原因。近年来，COPD的发病机制越来越引起大家的重视，大家都试图利用COPD的发病机制来缓解及控制COPD患者肺功能的进行性下降，而气道炎症的特点对COPD发病机制的研究更是功不可没。在此，本文就炎症细胞、细胞因子在COPD中的作用及其与肺功能的关系做简要综述。1COPD炎症细胞与肺功能的关系1.1中性粒细胞目前已有较多研究表明，COPD患者的痰中及BALF液的中性粒细胞数量显著增高，并且与疾病的严重性密切相关【1】。有研究证实【2】，COPD急性加重期患者诱导痰中的中性粒细胞百分比与FEV1占预计值%、FEV1/FVC的变化呈明显的负相关。这是因为各种炎症介质和细胞因子可促进血管内中性粒细胞迁移，使之穿越血管内皮和基底膜在肺组织聚集，同时进入气道的各种有害颗粒和细菌刺激气道上皮细胞产生炎性介质，这些炎性介质可刺激中性粒细胞释放氧化代谢产物、蛋白酶、细胞因子，这些物质对局部组织造成损伤从而引起末梢气道的慢性炎症，同时导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡进而引起肺气肿，从而促进COPD的发生、发展。1.2巨噬细胞巨噬细胞在启动COPD气道炎症中起着决定性作用。肺泡巨噬细胞在吞噬香烟烟雾中的颗粒物质后被激活,产生IL-8、TNF-a及LTB4，这些物质将引起组织损伤及末梢气道的慢性炎症进而导致COPD患者肺功能的下降，这将会在下文做进一步阐述。此外，Molet等【3】研究发现巨噬细胞可分泌MMP-12，在COPD患者支气管肺泡灌洗液和肺活检中发现MMP-12的浓度、气道黏膜内MMP-12阳性数以及气道黏膜厚度均与第1秒用力呼气容积占预计值百分比呈负相关，提示MMP-12在COPD气流阻塞的发生发展过程中发挥作用。1.3嗜酸性粒细胞众所周知，嗜酸性粒细胞在支气管哮喘气道炎症反应中起到重要作用，但它与COPD的关系以及是否影响COPD患者肺功能仍存在较多争议。现在有较多的学者认为嗜酸性粒细胞亦参与了COPD急性加重期的气道炎症。目前认为呼吸道病毒及理化刺激通过不同的机制均能引起COPD患者气道嗜酸性粒细胞的增高。曾有研究表明【2】，COPD患者的这种嗜酸性粒细胞的增加与其肺功能呈负性相关，但大多数学者认为，嗜酸性粒细胞在COPD患者的气道炎症中的作用及其与肺功能是否相关有必要进行进一步研究。1.4T淋巴细胞T细胞可分为CD4+、CD8+细胞两大亚群。CD4+细胞又叫做Th细胞，Th细胞分为Th1和Th2细胞，Th1细胞作用于单核巨噬细胞，主要介导细胞免疫，可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-a。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10。CD8+细胞又叫做Tc细胞，也可以分为Tcl、Tc2细胞。Tcl细胞分泌IL-2、IFN-γ，Tc2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10【4】。由此可见，T细胞与其他炎症细胞因子存在密不可分的联系并通过这些细胞炎症因子导致肺泡损害及气流阻塞，进一步导致患者肺功能的下降。此外，国内大多数研究结果表明，AECOPD患者CD3+细胞、CD4+细胞、CD4+细胞／CD8+细胞下降，而CD4+细胞／CD8+细胞是评判细胞免疫状态的重要指标【5-7】。同时国外学者研究也表明，CD4+细胞／CD8+细胞比值降低是疾病免疫功能下降的重要标志【8】。细胞免疫功能损害可使患者机体内失去对外来抗原的有效应答【9】，导致感染不易控制。反复的呼吸道感染的COPD患者肺泡壁的破坏及气道内黏液的阻塞将导致气道阻塞进行性加重，而这种反复感染将导致COPD患者肺功能进行性下降。Saetta等【10-11】认为COPD外周气道中CD8+细胞数量增加，与气流受限有关。而且有研究发现COPD急性发作期患者肺小气道阻塞状态与CD8+细胞百分比呈显著负相关，与CD4+细胞/CD8+细胞正相关，而T淋巴细胞亚群与第1秒用力呼气量占预计值百分比无显著相关性。提示细胞免疫对COPD外周气道的阻塞形成有一定的影响，但对大气道的影响不明显【12】。2COPD细胞因子与肺功能的关系2.1IL-6既往的研究显示COPD患者诱导痰及血清IL-6水平均与低水平肺功能相关【13，14】，WalterRE等【14】在研究中发现血清IL-6增高1个标准差浓度对应于FEV1降低41mL（95%CI=：-61～-20）。其原因可能是COPD患者小气道及肺泡的慢性炎症使局部浸润的炎症细胞释放IL-6,IL-6在局部可加重炎症以及气道损伤,从而使COPD患者肺功能进一步恶化。2.2IL-8IL-8来源颇为广泛，属于多细胞源性的细胞因子【15-17】。对于COPD患者来说，则主要来源于肺泡巨噬细胞与支气管上皮细胞【15】。IL-8主要通过以下两个方面来加重COPD的炎症反应，一方面趋化并激活中性粒细胞，使细胞内Ca+浓度一过性升高，促进其脱颗粒、黏附蛋白上调、溶酶体酶释放、生物活性脂质形成和呼吸爆发【18】，从而促进炎症反应【17】，另一方面则通过增强中性粒细胞在炎症部位结合的能力来促进白细胞粘附与移行。这两个方面的作用加强了中性粒细胞在COPD患者肺部产生的炎症反应，导致气道的阻塞及肺损伤，进而引起肺功能的下降。大量研究表明，IL-8水平和患者的FEV1%呈负相关【19-21】，与COPD患者的FEV1/FVC亦呈负相关【22】。另外有研究【23】结果显示,IL-8释放增多也很有可能导致50%肺活量时的最大呼气流量(Vmax50%)和25%肺活量时的最大呼气流量(Vmax25%)的下降。2.3IL-1βCOPD患者的肺泡巨噬细胞在受到有害物质的刺激后，释放IL-1β，而IL-1β的释放增加与FEV1占预计值%下降密切相关,同时有研究表明【23】IL-1β为COPD急性加重期重要炎症因子,是导致COPD患者气流受限的重要影响因素。2.4TNF-aTNF-a主要是由巨噬细胞和单核细胞分泌生成，缺氧、感染、气道中的有害颗粒均可刺激其产生。在COPD患者中，TNF-a可以发挥以下生物学作用：①使VCAM-1表达增加【24】，而VCAM-1参与炎症过程中单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的浸润和粘附【25】，从而导致COPD患者气道阻塞和肺损伤，表现为FEV1/FVC、FEV1占预计值%的下降。②能通过激活NF-KB来进一步促进炎症反应【24-26】。③能诱导产生IL-6、IL-8【24-25】④能促进中性粒细胞进行细胞外蛋白分解以及呼吸爆发【27】，其中中性粒细胞的细胞外分解作用是肺气肿形成和发病的机制之一【28】。在COPD急性加重期患者中TNF-a与中性粒细胞百分比呈正相关，并与FEV1/FVC、FEV1占预计值%呈明显的负相关【29】。除此以外，国内的研究结果显示，与COPD有关的细胞因子还有IL-2、IL-4、IL-10、IL-13、IL-17、IL-19、IL-20、IL-22、IL-23、IL-26、IL-28、一氧化氮（NO）、转化生长因子（TGF-β）、细胞黏附因子（CAMs）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、L-选择素（L-selection）、核因子-kB（NF-kB）等【30-31】，因暂时没有上述细胞因子与COPD患者肺功能相关性的报道，再此不再一一详细叙述。3结语综上所述，COPD患者气道和肺组织中的炎症细胞和细胞因子形成复杂的网络系统，导致肺内损伤与修复交替以及气道进行性阻塞，由此可见，炎症细胞和细胞因子与COPD肺功能进行性下降密切相关，充分了解气道炎症的本质及发病机制，为COPD提供新的有效治疗方法有着十分重要的意义。参考文献1.RovinaN,DimaE,GerassimouC,etal.Interleukin-18ininducesputum:associationwithlungfunctioninchronicobstructivepulmonarydisease[J].RespirMed,2009,103（7）:1056-1062.2.李杰.慢性阻塞性肺疾病气道炎症变化及其与肺功能相关性研究[D].南昌：南昌大学，2006.3.MoletS，BelleguieC,LenaH,etal.Increaseinmacrophageelastase(mmp-12)inlungsfrompatientswithchronicobstuctivepulmononarydisease[J].InflammRes,2005,54(1):31-36.4.郭洪佩.AECOPD细胞和体液免疫状态观察与评价[D].温州：温州医学院,2008.5.高艳红，田亚平．慢性阻塞性肺疾T淋巴细胞亚群与生化参数变化及相关性分析[J]．标记免疫分析与临床，2008，15(1)：5-7.6.张蔚，江山平，吕志强等．慢性阻塞性肺疾病患者外周血T淋巴细胞亚群和NK细胞的动态变化[J]．中山大学学报(医学科学版)，2005，26(3s):115-116.7.傅佩芳，殷少军，颜正茂,等．慢性阻塞性肺疾病患者与免疫功能关系的临床研究[J]．中国现代医学杂志．2008，18(3)：338-340.8.SyrijalH．SvrcelH.IlonenJ．LowCD4/CD8Tlymphocyteratioinacutemyocardialinfarction.[J]．ClinExpImmunol，1991，83(2)：326-328.9.刘柳.慢性阻塞性肺疾病急性加重期对老年COPD患者T淋巴细胞免疫的影响及免疫干预观察[D].南宁：广西医科大学，2010.10.SaettaM,StefanoAD.CD8+T-Lymphocytesinperipheralairwaysofsmokerswithchronicobstructivepulmonarydisease[J].AmJRespirCritCareMed,1998;157(3pt1):822-826.11.TuratoG,ZuinR,SaettaM.PathogenesisandpathologyofCOPD[J].Respiration,2001，68(2):117-28.12.任自力，朱黎红，吴凌康等.慢性阻塞性肺疾病患者外周血T淋巴细胞与肺功能的相关性[J].2005,9（47）：64-65.13.Pinto-PlataVM,LivatG,GirishM,etal.SystemicCytokines,ClinicalandPhysiologicalChangesinPatientsHospitalizedfoxExacerbationofCOPD[J].Chest,2007,131(1):37-43.14.HacievliyagilSS,CunenH,MutluLC,etal.Associationbetweencytokinesininducedsputumandseverityofchronicobstructivepulmonarydisease[J].RespirMed,2006,100(5):846-854.15.吴纪珍，齐咏，马利军,等.IL一8和NF—KB在慢性阻塞性肺疾病缓解期气道炎症中的作用[J].中国实用内科杂志，2006，26（10）：752-754.16.熊彬，邓俊，熊瑛.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-6、IL-8、IL-18的水平及意义[J].四川医学，2005,26（10）：1082-1083.17.任卉，崔丽英.IL-4和IL-8与支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病的相关性研究[J].内蒙古医学院学报，2011,33（2）：168